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基本信息

品系名稱：B6-Ccr7^tm1小鼠

英文名稱：B6-Ccr7^tm1 mouse

疾病名稱：癌癥、腫瘤、炎癥

相關基因：Ccr7

背景品系：C57BL/6J

遺傳類型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代數：NA

研究用途：用于研究癌癥、腫瘤、炎癥及信號轉導方面的研究。

飼養環境：屏障或隔離環境

培育單位：中國醫學科學院醫學實驗動物研究所

保種單位：北京華阜康生物科技股份有限公司、中國醫學科學院醫學實驗動物研究所

資源鑒定：否

鑒定日期：暫無介紹

特征描述

趨化因子是一類細胞因子或細胞分泌的信號蛋白家族，分子量約為 8-12 kd 的可溶性小分子蛋白質，作為化學誘導物可誘導細胞的遷移。CCR7 是一種 G 蛋白偶聯受體，在多種淋巴組織中表達。趨化因子通過與CCR 結合從而發揮趨化調節作用。研究表明，腫瘤是由慢性炎癥灶發展而來的，在異物和組織損傷的刺激下促進細胞增殖。單純的細胞增殖并不會引起腫瘤的發生，在大量的炎癥細胞、豐富的生長因子及 DNA 損傷因子的作用下，向癌癥轉變的風險增加。腫瘤的炎癥刺激、生長及遷移是一系列高度復雜的過程，需要多種受體參與其調節過程。在正常生理情況下，CCR7 可激活 T、B淋巴細胞，參與 T 淋巴細胞歸巢，影響淋巴結和脾臟以及脾臟內 T 淋巴細胞的運輸，刺激樹突細胞的成熟。在病理情況下，可出現 CCR7 的異常表達，在炎癥過程中，趨化因子與其受體結合誘導白細胞向炎癥部位移動；在腫瘤發生、發展過程中，CCR7 可促進腫瘤細胞的侵襲及遷移，因而在腫瘤發生、發展過程中扮演重要角色。

CCR7結構：CCR7由3個外顯子序列組成，基因定位于17號染色體長臂第 2 區 1 帶，如圖 1 所示。

CCR7是一個具有七次跨膜結構且與異源三聚體G蛋白偶聯的受體蛋白，由 378 個氨基酸組成，主要定位于細胞膜，其蛋白結構如圖2所示。位于跨膜域3尾端的蛋白二級結構單元 DRY 模體在受體的激活和 G 蛋白的偶聯過程中起著重要作用。DRY 模體的精氨酸與跨膜域 6 形成“離子鎖”，與β腎上腺素受體相互作用偶聯 G 蛋白。

 

CCR 的功能：

1、 參與炎癥反應 早在 1863 年已經有研究者猜測，腫瘤是由慢性炎癥灶發展而來的，在異物和組織損傷的刺激下導致炎癥的發生，繼而促進了細胞的增殖。CCR7 偶聯的 G 蛋白有三個亞單位（α、β、γ），趨化因子與受體結合解離 G 蛋白，α、β、γ亞單位組裝成二聚體負責鈣的轉運和激活 Rho GTP 酶及磷脂酰肌醇（-3）激酶（PI3K）信號通路。G 蛋白根據α亞單位特性分為 4 類（αs、αi、αq 及 α12/13），CCR 根據偶聯的 G 蛋白不同實現對不同信號通路的激活及不同生物功能的調控。趨化因子 CCL19 與 CCL21 誘導 CCR7 陽性細胞向細胞組織遷移，保持體內 CCR7 陽性細胞的穩態。趨化因子具有高度特異的趨化作用，主要通過招募特異的白細胞來參與炎癥反應。

2、參與腫瘤的發生、發展過程 研究者最早在 T 淋巴細胞和自然殺傷性細胞功能缺陷的小鼠中發現，小鼠成瘤后出現局部的炎性浸潤灶，暗示腫瘤細胞能釋放趨化因子或可能誘導鄰近細胞釋放趨化因子。現在普遍認為腫瘤組織中趨化因子與受體發生明顯的改變，趨化因子能影響腫瘤細胞對白細胞的募集作用進而影響炎癥的進展過程。腫瘤細胞能侵襲鄰近組織、靜脈系統或淋巴系統，并在其中增殖形成新的腫瘤灶。已經有多個實驗證實趨化因子及其受體（CCR7）在腫瘤細胞的侵襲過程中起作用。趨化因子及受體還參與血管生成和腫瘤轉移。血管生成受到機體嚴格控制，如傷口愈合時會啟動。當腫瘤在機體內增殖時，需要生成血管為腫瘤內部提供血供和營養，腫瘤細胞可沿血流轉移至其它組織或器官。如趨化因子 CXC 因修飾位點不同，發揮血管生長因子和血管生成抑制因子作用【1】。

CCR7 與腫瘤

1、CCR7 在乳腺癌中的表達 研究顯示，多種乳腺癌細胞中 CCR7 呈陽性表達，免疫組化法分析發現 CCR7在乳腺癌組織中相比癌旁組織表達顯著上調，而在三陰性乳腺癌中 CCR7 可作為腫瘤轉移的標志物，并且與淋巴結轉移及預后密切相關。CCR7 促進干細胞樣腫瘤細胞的增殖從而參與了腫瘤的形成，通過抑制乳腺癌細胞的凋亡，降低腫瘤細胞對凋亡相關蛋白的敏感性。除此之外，CCR7 協同或抑制其他蛋白從而發揮在乳腺癌中的作用，如 CCL21 通過激活 CCR7 陽性細胞中的胞內 PI3K 及絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路從而促進其遷移[16-17]；在淋巴結陽性轉移患者中觀察到NF-κB 通路的激活，刺激細胞因子的分泌進而通過CCR7 受體促進腫瘤的轉移。而有些MicroRNA 如 let7a 對 CCR7 有抑制作用，let-7a 通過靶向作用于 CCR7抑制其表達進而發揮抑制乳腺癌細胞的遷移與侵襲的功能。由此可見，在組織中 CCR7 的表達對于乳腺癌的生長、轉移及預后，指導其臨床治療具有重要的意義。

2、CCR7 在肺癌中的表達 研究顯示，肺腺癌細胞系中均檢測到 CCR7 的表達，通過實驗進一步發現 CCR7通過影響細胞凋亡與細胞周期進而調節肺癌細胞的增殖能力。CCR7 與肺癌的淋巴結轉移高度相關，其配體CCL21 能促進腺癌人類肺泡基底上皮細胞（A549）的遷移。CCR7 還通過促進蛋白激酶 1/2（ERK1/2）信號通路，上調特異蛋白-1、基質金屬蛋白酶 9（MMP-9）及血管內皮生長因子-D 的表達，增強肺癌細胞的遷移與侵襲能力。由此，提示 CCR7 在肺癌侵襲、轉移過程中的重要作用。有報道顯示，利用 siRNA 沉默 CCR7，抑制CCR7 上游的蛋白如低氧誘導因子、血管內皮生長因子C 實現對 CCR7 表達的抑制，從而抑制肺癌細胞的增殖與遷移。可見，檢測 CCR7 的表達及其定向沉默對指導治療肺癌具有重要價值。

3、CCR7 在白血病中的表達 研究發現，經全基因組序列分析，成人 T 淋巴細胞白血病（ATL）患者尤其是高度惡性的患者中存在 CCR7 的變異，從而導致 ATL 患者治療困難、預后差等問題。而通過對比慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者與正常組的單核苷酸多態性，發現6 個與 CLL 高度相關且高風險的基因變異位點。急性淋巴細胞白血病（ALL）患者其 CCR7 表達水平高于急性髓細胞白血病患者。同時，CCR7 的表達水平與非霍奇金淋巴瘤的惡性程度、分期、分級、淋巴結轉移相關。在 ALL 患者體內，CCR7 與 Zeta 鏈輔助蛋白 70 高度相關，能反映 ALL 的中樞轉移風險。CCR7 受 IFNα調控，Toll 樣受體 2 及 B 淋巴細胞受體能誘導腫瘤細胞向 CCR7 的配體 CCL21 處轉移。CCR7 還受各種信號通路的調控，如 PI3K、Rho 鳥苷酸三磷酸化酶及 MAPK，激活 CCR7 從而促進 CLL 的轉移和發展。Cuesta-Mateos等開發了針對 CCR7 的單克隆抗體，治療高危且對氟達拉濱耐藥的 CLL 患者，實驗發現該抗體能有效特異殺傷 CLL 細胞，臨床治療優于阿倫單抗。

4、CCR7 在胃癌中的表達 在胃癌中，CCR7 影響胃癌細胞的上皮細胞-間充質轉化（EMT）進程，促進腫瘤細胞的遷移與侵襲能力，上調轉化生長因子β（TGF-β）和鋅指轉錄因子 Snail 的表達，進而調控下游轉錄因子NF-κB 及細胞外調節蛋白激酶 ERK 等信號通路，促進胃癌細胞的轉移能力。MiR-let-7a 及合成過程中參與的基因 Dicer 1 負向調控 CCR7 的表達。同時，研究顯示 CCR7 與胃癌預后高度相關，高表達 CCR7 的患者預后不良，此外還有兩個報道與其結論一致【1，2, 3】。

5、CCR7 在結直腸癌中的表達 研究顯示，高表達CCR7 通過上調 MMP-9 的表達，促進結直腸癌細胞的遷移，且 CCR7 在結直腸癌中與轉移、病理分級及預后相關。利用 siRNA 沉默 CCR7 的表達，抑制結直腸癌增殖及侵襲能力，為結直腸癌的治療提供新的思路。

6、CCR7 在黑色素瘤中的表達 在黑色素瘤中，CCR7與黑色素瘤的預后相關。研究者通過分析臨床患者的基因表達譜、有絲分裂指數、定量腫瘤浸潤的白細胞及腫瘤轉移灶中的 CD3 陽性細胞，了解黑色素瘤的分子表型及其與預后的關系，為臨床判斷黑色素瘤患者的預后情況提供一定依據。通過免疫療法，利用樹突細胞制作腫瘤相關疫苗，促進特異性的 T 淋巴細胞對黑色素瘤細胞的殺傷作用。另外，利用 CCR7 配體CCL21 的抑制劑（如 Chemotrap-1）與 CCL21 競爭性結合抑制腫瘤的遷移，為治療黑色素瘤的轉移提供一定依據。

7、此外還有關于與CCR7與肝癌的關系研究，有研究表明在肝癌組織中CCR7的表達增加，而且其含量與肝癌的發生、發展、侵襲和轉移有相關性【4】。

8、關于CCR7與食管鱗狀細胞癌關系研究，CCR7 在 ESCC 細胞中表達增高。通過構建穩定 CCR7 過表達和沉默的 Eca109 細胞系，明確了 CCR7 對 Eca109腫瘤新生血管的促進作用。表明 CCR7 可能對 ESCC 的發生發展和血管生成發揮重要作用，可能作為 ESCC 新的治療靶點。CCR7 蛋白的過表達能使 NF-kB 報告基因的轉錄活性增強；CCR7 能夠顯著提高 IKK 和 IkBα的磷酸化水平；且多種 NF-kB 靶基因（包括 TNF-α、IL-6、IL-8 和TGF-β）在過表達 CCR7 的 Eca109 細胞中表達上調，而在 CCR7 沉默的 Eca109 細胞中表達下調。表明 CCR7 對 NF-kB 信號通路起促進作用。通過體內實驗證實注射 CCR7 沉默組 Eca109 細胞裸鼠的腫瘤平均體積比對照組裸鼠明顯減少。且移植瘤中 VEGF-A、VEGF-C、TNF-α、IL-6、IL-8 和 TGF-β的蛋白表達水平顯著降低，IKK 和 IkBα的磷酸化水平降低，而 IKK 和 IkBα總蛋白水平無顯著改變。進一步證實 CCR7 可能通過 NF-kB 信號通路對 ESCC 發揮促進作用【5】。

9、CCR7與宮頸癌

觀察組中CXCR4和CCR7的表達陽性率均明顯高于對照組,差異均有統計學意義(P＜0.01),CXCR4表達與宮頸癌患者的淋巴結轉移密切相關,CXCR4表達與宮頸癌患者的FIGO分期、腫瘤大小、肌層浸潤深度、組織病理類型、陰道浸潤、子宮旁浸潤無關.CCR7的表達與宮頸癌患者的FIGO分期、腫瘤大小、肌層浸潤深度、淋巴結轉移密切相關(P＜0.01).結論:宮頸癌中CXCR4和CCR7異常表達,二者在宮頸癌淋巴轉移中發揮重要作用【6】。

 

 

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