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基本信息

品系名稱：B6-IL6^tm1小鼠

英文名稱：B6-IL6^tm1 mouse

疾病名稱：腫瘤、自身免疫疾病、炎癥

相關(guān)基因：IL-6

背景品系：C57BL/6J

遺傳類型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代數(shù)：NA

研究用途：用于腫瘤、自身免疫疾病、炎癥等及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的研究。

飼養(yǎng)環(huán)境：屏障或隔離環(huán)境

培育單位：北京華阜康生物科技股份有限公司、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所

保種單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所

資源鑒定：否

鑒定日期：暫無介紹

特征描述

 

IL-6的產(chǎn)生細(xì)胞及表達(dá) 機(jī)體內(nèi)的淋巴和非淋巴組織細(xì)胞能組成性地表達(dá)IL-6和 或在幾種不同刺激條件下反應(yīng)性地 表達(dá)IL-6，如人成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞和一些T淋巴細(xì)胞 、T24磅骯癌細(xì)胞以及心臟粘液瘤細(xì)胞都特組成性地分泌有活性的IL-6；B細(xì)胞也能表達(dá)IL-6，而且在TNF， lL-1、血小板源性的生長因子 (Pletelet—derived growth factor即 PDGF)． Poly(C)．Poly(I)和其它類型的干擾素等協(xié)同下， 表達(dá)水平增強(qiáng)：T淋巴細(xì)胞在PHA或 ConA刺激下，同樣增 強(qiáng)IL-6的表達(dá)， TNF還能增強(qiáng)人體一些瘤細(xì)胞表達(dá)IL-6。 隨著基因克隆方法的應(yīng)用， 已能在大腸桿菌或哺乳動 物的細(xì)胞中高效表達(dá)重組的IL-6(Recombinant interleukin-6， rIL-6)。

Baucer等分別研究了人外周血單核細(xì)胞 (PBM C )中 IL-6 mRNA表達(dá)的動力學(xué)過程 。Horii用克隆1L-6cDNA的TaqI—BanⅡ酶切寡核苷酸片段當(dāng)作操針，利用 Northern 印跡和點雜交方法測定了mRNA含量， 表明PBMC中 IL-6mRNA雙相表達(dá)。第 1峰約在第 4小時，第2峰約在第48小時，這是PBMC的不同亞群的細(xì)胞表達(dá)IL-6 mRNA動力學(xué)過程的表現(xiàn) 。 巨噬細(xì)胞即使未受到抗原刺激時約在第5小時有mRNA生成，其可能是 屬于組成性表達(dá)；T和B細(xì)胞受 分 裂原刺激后第48小時表達(dá)之。雙相表達(dá)的意義可能在于機(jī)體在不同時期都能產(chǎn)生IL-6， 以滿足免疫應(yīng)答的需要。

IL-6蛋白質(zhì)分子鑒定表明：其分子量約為26KD，是 由184個氨基釀組成的糖蛋白，其氨基酸序列與β1-IFN和 G-CSF有部分同源性； 人和鼠的 IL-6蛋白質(zhì)之間有6％ 的同源性；其意義有待闡明。目前純化的rIL-6比活性可達(dá)到6．3×10。U/mg【1】。

IL-6的生物學(xué)活性

天然IL一6(Native IL-6， nlL-6)含量極少 ，純化困難，所以對它的研究受到限

制，基因克隆和高效表達(dá)的 rIL-6解決了這個問題 。一般來說，rIL一6基 本上具有nIL-6相同的生物學(xué)活性，不過已發(fā)現(xiàn)一點例外，由大腸桿菌表達(dá)無糖化的rIL-6無抗病毒活性 ，這可能與 rIL-6的表達(dá)體系有關(guān)【1】。

IL-6影響B(tài)細(xì)胞的增殖和分化：Mueaguchl報道 IL-6在B細(xì)胞增殖和分化過程中起調(diào)節(jié)作用，它是誘導(dǎo)B細(xì)胞分泌Ig的必需因子之一，主要直接影響成熟的B細(xì)胞產(chǎn)生 免疫球蛋白IgM 、IgG和 IgA，對M型 Ig無選擇性 。這一點與其它自細(xì)胞介素不同，如IL～4使休止期B細(xì)胞分泌IgG 和IgE；1L-5使激活的B細(xì)胞選擇性分泌lgA。在培養(yǎng)的受PWM激活的細(xì)胞第4天 (總共培養(yǎng)8天)，抗IL-6的抗體仍能特異性阻斷IL-6引起的抗體分泌作用， 但不能抑制PWM激活的B細(xì)胞增殖，提示：(1)IL-6本身不能單獨使B細(xì)胞增殖(2)抗IL-6抗體是通過特異的非細(xì)胞毒作用， 阻斷B細(xì)胞 產(chǎn) 生 Ig： (3)IL-6可以作用于分化成熟的B細(xì)胞， 使之分泌抗體。神經(jīng)白介素(neuro leukln)能使PWM激活的B細(xì)胞產(chǎn)生Ig， 但這種作用僅限于B細(xì)胞早期分泌Ig反應(yīng)。有人報道1L-6還參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞 增 殖 過 程，IL-6的作用是通過它與分布在B細(xì)胞上的受體結(jié)合實現(xiàn)的。總之白細(xì)胞介素對B細(xì)胞的作用是復(fù)雜曲，現(xiàn)僅了解在B細(xì)胞增殖和分化的一系列過程中，IL-4(又 稱B cell stimulatory factot-1， BSF-1)誘導(dǎo)休止期 的 B細(xì)胞激活；IL-5(又稱B cell growth factor，即BCGF-Ⅱ)參與激活B細(xì)胞的生長成熟過程；IL-6使分化成熟的B細(xì)胞分泌抗體。

IL-6對T細(xì)胞的作用最初認(rèn)為 IL-6只是特異作用于B細(xì)胞，后來證實它也可作用于T細(xì)胞。已知T細(xì)胞在抗原或分裂原激活后，必須有輔助信號存在，才能產(chǎn)生增殖反應(yīng) 。Tosato等近來發(fā)現(xiàn)IL-6就是起這種輔助信號作用，它能促進(jìn)PHA或ConA 激活的T細(xì)胞增殖生長，后者是具有 T4和 T3表型的T淋巴細(xì)胞 IL-6的促進(jìn)作用不需要任何輔助細(xì)胞參與，說明這是IL-6與PHA或ConA共同直接作用于T細(xì)胞的結(jié)果， 且這種靶細(xì)胞是休止期T細(xì)胞。深入研究揭示抗IL-2受體的抗體不能阻斷IL-6誘導(dǎo)的T細(xì)胞的增殖過程。建議IL-6的作用并不是通過刺激T細(xì)胞生IL-2來實現(xiàn)的； 推測 IL-6可能作為一種T細(xì)胞生長因子或促進(jìn)因子 (Progression factor)， 而不是通過誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生一種自分泌生長因子(Autocrine growth factor， 如IL-4)，再 由后者發(fā)揮促進(jìn)T細(xì)胞增殖，Okada等支持這種觀點。Baroja也報道T細(xì)胞受到抗T細(xì)胞單克隆抗體 (即抗CD28單克隆抗體 )刺激后 ，IL-6與 IL-l作用類似，發(fā)揮輔助信號作用，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的激活， 從而產(chǎn)生對 IL-2的應(yīng)答能力。 此外，Lotz等證實IL-6也可誘導(dǎo)人和鼠受PHA處理的胸腺細(xì)胞增殖。

對造血祖細(xì)胞的作用：人rIL-6影響小鼠粒-巨系祖細(xì)胞的分化過程。通過體外細(xì)胞 培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)正常小鼠骨髓細(xì)胞在 5～ l00ng/ml濃度的rlL-6刺激下， 形成含中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞集落，在20ng/m1濃度時，rlL-6作用即基本飽和， 通過與人rG-CSF比較 ，它們的生物學(xué)活性有些相似，不過由rG-CSF形成的細(xì)胞集落主要含有 中性粒細(xì)胞 。5-FU處理的小鼠脾細(xì)胞經(jīng)rIL-6作用后可形成二到四種細(xì)胞組成的不 同形式的集落，其中的細(xì)胞類型有中性粒細(xì)胞、 巨噬細(xì) 胞 、嗜堿細(xì)胞、肥大細(xì)胞和巨核細(xì)胞。單細(xì)胞轉(zhuǎn)移實驗(single cell transfer experiment)結(jié)果提示rIL-6是直接作用于小鼠粒一巨系祖細(xì)胞，不需要淋巴細(xì)胞的輔助，就可引起它向巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞等方向分化成熟。但是同樣條件下的 rlL-6不能支持入骨髓細(xì)胞形成細(xì)胞集落。然而 ，rG—CSF卻能使人的骨髓細(xì)胞形成含有中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成的細(xì)胞集落 將rlL-6加入含有rG-CSF的培養(yǎng)皿中，也不能增強(qiáng)或改進(jìn) rG-CSF形成的細(xì)胞集落故認(rèn)為人的IL-6不能獨立地影響髓系造血過程， IL-6可能需要與其它因子 (如IL-3)共同作用，促進(jìn)細(xì)胞集落形成或增強(qiáng)血細(xì)胞分化的功能。不過確切機(jī)理尚待闡明。

IL-6參與機(jī)體的應(yīng)急過程：IL-6作為肝細(xì)胞刺激因子，主要誘導(dǎo)培養(yǎng)的肝細(xì)胞產(chǎn)生 急性反應(yīng)期蛋白質(zhì)合成。 rIL-6在 兔體內(nèi)可引起發(fā)熱 。Nijateu等利用 H 標(biāo)記的 IL-6的B細(xì)胞系測定急性反應(yīng)期病人血清中IL-6，結(jié)果是在開始幾小時內(nèi)，IL-6比正常情況下高出 2～ lOO倍，而且 CRP和AAT(α2-antitrypsin)是逐漸上升；當(dāng)發(fā)熱和IL-6水平都降低時，CRP仍然很高，這表明在急性反應(yīng)期 (如損 傷、炎癥和感 染)，IL-6起著一定的作用。

IL-6參與風(fēng)濕病、 自身免疫病等 病變發(fā)生過程已有許多證據(jù)表明，在一些感染、風(fēng)濕病和自身免疫性疾病的發(fā)生過程率 ，IL-6也起著重要作用。尤其是IL-6可以和 IL-1、TNF一起，共同參與上述病理過程，其機(jī)理可能是：體內(nèi)巨噬細(xì)胞在吞噬或胞飲抗原物質(zhì)，本身可產(chǎn)生一些細(xì)胞因子，如IL-6，還有IL-1和TNF，其中IL-6和 TNF又可作用于血管的內(nèi)皮細(xì)胞，后者也能產(chǎn)生IL-1,通過血液流動，上述細(xì)胞因子分別作用于全身或身體某一器官內(nèi)相應(yīng)的靶細(xì)胞；通過結(jié)合受體而引起一系列的免疫應(yīng)答 在正常時，起到抗感染作用而在病理情況下，可導(dǎo)致全身性風(fēng)濕病，糖尿病和甲狀腺疾患等多種自身免疫病。

IL-6的其它作用：天然IL-6作為 IFN-β2， 具有干擾素共同所具有的抗病毒活性，此外， 能促進(jìn)鼠B細(xì)胞雜交瘤細(xì)胞和漿細(xì)胞瘤的生長；還有抑制成纖維細(xì)胞的生長作 用。近幾年來，驚奇地發(fā)現(xiàn)IL-6與某些腫瘤細(xì)胞之間有一定關(guān)系，如膀胱癌細(xì)胞、 心臟粘液瘤細(xì)胞均能分泌 IL-6；更有甚者人體多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞依賴自身的1L-6作為 自分泌刺激因子才能生長。因而，闡IL-6與臨床上這些疾病的關(guān)系對于防治疾病將具 有深遠(yuǎn)的意義。

L-6/IL-6R 復(fù)合體在免疫反應(yīng)的多個過程中均 可發(fā)揮作用。這一復(fù)合體可促進(jìn)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的 發(fā)生；抑制 Th1、Treg 的分化，促進(jìn) Th2、Th17 細(xì)胞的 分化；并且在 B 淋巴細(xì)胞增殖分化為產(chǎn)生抗體的漿 細(xì)胞及 Ig 類別轉(zhuǎn)換中起重要作用[15]。

1、介導(dǎo)固有免疫轉(zhuǎn)化為適應(yīng)性免疫 炎癥是機(jī)體抗感染及引起組織損傷的重要過程之一。從固有免疫向適應(yīng)性免疫轉(zhuǎn)變是炎癥反應(yīng)的一個重要過程，這一轉(zhuǎn)變的標(biāo)志是從中性粒細(xì)胞浸潤向單核細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)變。IL-6 在這一過程中發(fā)揮重要的作用。IL-6可控制白細(xì)胞的招募，實驗表明，IL-6 可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的凋亡；并且 IL-6 可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附 分子并且促進(jìn)單核細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生，因此促進(jìn)單核細(xì)胞在炎癥及感染部位的聚集。

2、在 T 細(xì)胞分化中的作用

2.1 IL-6 與 Th17 細(xì) 胞 的 相 互 作 用 Th17 細(xì) 胞 是CD4+ T 細(xì)胞的一個亞群，與炎癥及自身免疫病密切相關(guān)，多種前炎癥細(xì)胞因子在 Th17 細(xì)胞發(fā)生中起重 要作用，如 TGF-β，IL-6,IL-23 。IL-6 在 Th17 細(xì)胞分化及 IL-17 發(fā)揮促炎作用過程中占有重要地 位。Liu 等在實驗中證實：當(dāng)加入 IL-6 時，IL-17 及 磷酸化的 stat3 的量明顯增多 。亦有研究表明 IL-6表達(dá)上調(diào)可擴(kuò)增 Th17 細(xì)胞群的數(shù)量；IL-6 缺陷可抑制許多自身免疫病的形成，如 IL-6-/-的 F759 小鼠不能形成 RA，這表明 IL-6作為 IL-17 的上游可調(diào)節(jié)誘導(dǎo)許多自身免疫病的發(fā)生。同時 IL-6 也是 IL-17 下游的一個重要的靶目標(biāo)。IL-17 通過 NF-κB 信 號可引發(fā) IL-6 產(chǎn)生的正反饋環(huán)，IL-6 產(chǎn)生增加，進(jìn)而誘導(dǎo)自身免疫病的發(fā)生。IL-6 及 Th17 促進(jìn) IL-6表達(dá)的協(xié)同效應(yīng)由 stat3 介導(dǎo)。在 F759 小鼠中 IL-17引發(fā) IL-6 產(chǎn)生的正反饋環(huán)增加。在 IL-17-/-的F759小鼠中 IL-6 仍可誘導(dǎo) RA 的產(chǎn)生，IL-6-/-的 F759 小鼠中 IL-17 不能誘導(dǎo)產(chǎn)生RA。這表明 IL-17 通過引發(fā) IL-6 表達(dá)的正反饋環(huán)，使 IL-6 過表達(dá)，從而使F759 小鼠產(chǎn)生A。在體內(nèi)也證實 IL-17 可增加血 清中 IL-6 的濃度。另外研究發(fā)現(xiàn) IL-17 與 IL-6 可協(xié) 同 刺 激 各 種 NF-κB 靶 基 因 的 表 達(dá) 如 KC、MIP2、IκB-δ，IL-17 以 IL-6 劑量 依賴方式介導(dǎo) 上 述 基 因 的表達(dá)。這說明 NF-κB 可直接或是間接與 stat3 相互作用，通過刺激 NF-κB 信號通路，病毒感染可引發(fā) IL-6 表達(dá)的正反饋環(huán)，促使自身免疫病的發(fā)生。總之，IL-6 表達(dá)增加一方面增 加 Th17 細(xì)胞亞群數(shù)量，另外增加 IL-17 引發(fā)的 IL-6 產(chǎn)生的正反饋環(huán)。

2.2 對 T 細(xì)胞其他亞群的影響 IL-6 對 CD4+T 細(xì) 胞的影響是多樣的。IL-6 通過增加細(xì)胞因子信號沉默子的表達(dá)阻斷 INF-γ，抑制 Th1 分化；通過上調(diào)NFATC2 及 c-maf，促進(jìn)Th2 細(xì)胞的分化；而且 IL-6 可下調(diào)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的產(chǎn)生。

3 對 B 細(xì)胞分化及抗體產(chǎn)生的影響 IL-6 曾被看做是 B 細(xì)胞分化因子，B 細(xì)胞生長因子。IL-6 確實在 B 細(xì)胞的發(fā)生及抗原特異性抗體的產(chǎn)生過程中發(fā)揮重要作用。

3.1 可促進(jìn) RAG 的表達(dá) RAG 在 B 細(xì)胞的發(fā)生及各組分形成過程中均發(fā)揮重要作用。RAG 酶 1、2 通過聚集免疫球蛋白基因組可變區(qū) V、D、J 基因，調(diào)節(jié) 基因的隨機(jī)重排、替換及選擇。繼發(fā)性 D、J 基因重排可修正 BCR 的特異性，從而啟動更有效的免疫反應(yīng)。先前認(rèn)為 RAG 的二次重排僅局限于不成熟的B 細(xì)胞中。近年研究發(fā)現(xiàn)，在激活的 B 細(xì)胞及生發(fā)中心中也存在 RAG 的產(chǎn)物。Hillion 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，用 CD40 及抗 IgM 聯(lián)合刺激 B 細(xì)胞，B 細(xì)胞可分泌IL-6，并且表面 IL-6R 的表達(dá)上調(diào)，IL-6 又可誘導(dǎo)RAG 基因的表達(dá)，IL-6 誘導(dǎo) RAG 基因表達(dá)的機(jī)制仍然未知，可能是 IL-6 可激活一種轉(zhuǎn)錄因子，該轉(zhuǎn)錄因子具有啟動 RAG 基因轉(zhuǎn)錄的功能，或者 IL-6激活相應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子的順式作用元件，抑制沉默子（具有抑制 RAG 轉(zhuǎn)錄的特性）。另有研究表明 RAG 在清除自身反應(yīng)性 B 細(xì)胞的過程中 也發(fā)揮重要作用 。RA 患者的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（FLS）可向 B 細(xì)胞提供 2 種信號以激活 RAG 酶 1、2，一種是 FLS 膜 表達(dá)的 BAFF，一種是 FLS 產(chǎn)生的 IL-6，在炎癥性關(guān)節(jié)中這兩種細(xì)胞因子的出現(xiàn)可促進(jìn)一種 B 細(xì)胞的產(chǎn) 生，該 B 細(xì)胞可產(chǎn)生高親和力的自身抗體，這進(jìn)一步說明了 B 細(xì)胞耐受喪失的原因。

3.2 在抗體產(chǎn)生過程中的作用 體外研究表明 IL-6 可誘導(dǎo)漿細(xì)胞的分化；體內(nèi)研究證實 IL-6 在抗體產(chǎn)生及類別轉(zhuǎn)換中起重要作用。高表達(dá) IL-6 的小鼠，漿細(xì)胞生成增加，用肝抗原免疫 IL-6 缺陷小鼠， 抗原特異性 IgG1、IgG3 水平下降，而 IgM 不受影響。IL -6 誘導(dǎo) B 胞 產(chǎn)生抗體依賴 IL -21的輔助 ，而IL-6 又是誘導(dǎo)記憶 T 細(xì)胞、naive T 細(xì)胞產(chǎn)生 IL-21所必需的。而且在未激活的流感病毒中應(yīng)用 IL-6， 可觀察到病毒特異性抗體產(chǎn)生增加，這一過程也需要 IL-21 的輔助。總之，IL-6 通過誘導(dǎo) IL-21 的產(chǎn)生，促進(jìn) T 細(xì)胞輔助B細(xì)胞的能力，進(jìn)而促進(jìn) B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體。

4 免疫系統(tǒng)成分對 IL-6 產(chǎn)生的影響 不 僅 IL-6可通過一系列途徑增強(qiáng)免疫反應(yīng)，免疫系統(tǒng)對 IL-6 的產(chǎn)生亦有一定影響。用適應(yīng)性免疫或固有性免疫 受體刺激 B 細(xì)胞，B 細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子可增加，例如用 TLR 及 CD40 刺激 naive B 細(xì)胞，兩者可協(xié)同誘導(dǎo) IL-6 的產(chǎn)生。這一過 程依賴 JNK 途徑的激活，CD40 可誘導(dǎo) JNK 的激活，隨后由 P1: c-jun 同源 二 聚 體 驅(qū) 動 IL -6 的 產(chǎn) 生 ，TLR7 信號可顯著增加CD40 介導(dǎo)的 IL-6 的產(chǎn)生。此外許多其他的細(xì)胞因 子 如 TNF-α 及 IL -6 家族的其他 成員均可作用于IL-6 的上游，誘導(dǎo) IL-6 的產(chǎn)生。這解釋了以IL-6信號為靶目標(biāo)治療自身免疫病會有較好的臨床療效。IL-6 產(chǎn)生增加一方面有積極的生理作用，通過促進(jìn)B細(xì)胞的增殖，促進(jìn)抗體的分泌，下調(diào)調(diào)節(jié)T細(xì)胞而使免疫反應(yīng)的效率提高；細(xì)胞因子產(chǎn)生的增加，在抗感染的同時也可使自身免疫病的發(fā)病風(fēng)險加大，如 RA，在 RA 患者血清及受累關(guān)節(jié)的滑液中均可觀察到 IL-6 及 IL-6R 濃度升高，并且濃度升高與患者的臨床表現(xiàn)的輕重相關(guān)【2】

大量基礎(chǔ)和臨床研究證實通過阻斷IL-6/IL-6R信號通路可以減輕排斥反應(yīng),特別是慢性抗體介導(dǎo)的排斥.因為慢性抗體介導(dǎo)的排斥是目前導(dǎo)致移植物失功的重要因素且無其他有效治療方法,所以通過阻斷IL-6/IL-6R信號通路減輕慢性抗體介導(dǎo)的排斥方案有望在臨床進(jìn)行進(jìn)一步驗證和推廣,改善移植物預(yù)后【3】

腫瘤是全球主要的公共衛(wèi)生問題之一,腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存的重要環(huán)境,可促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和細(xì)胞轉(zhuǎn)移。白細(xì)胞介素-6/白細(xì)胞介素-6受體(IL-6/IL-6R)信號通路在正常體內(nèi)平衡和免疫反應(yīng)中具有廣泛的生物學(xué)活性,是促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的重要細(xì)胞因子。目前,已有多項研究闡述了 IL-6在各種腫瘤中的作用,更有相應(yīng)的臨床試驗得以證實。已知,IL-6傳導(dǎo)信號,必須與IL-6R結(jié)合,通過gp130向胞內(nèi)傳遞信號。然而,IL-6R對各種腫瘤的預(yù)后作用的研究卻相對較少。因此,本研究著眼于IL-6RmRNA,探討IL-6RmRNA表達(dá)在卵巢癌、肺癌和乳腺癌中潛在的臨床和生物學(xué)功能。研究結(jié)論1、卵巢癌、肺腺癌、乳腺癌患者腫瘤組織中IL-6RmRNA水平與患者的預(yù)后有關(guān),IL-6RmRNA水平越高,患者預(yù)后越好,可被用作其預(yù)后指標(biāo)。在肺鱗癌患者中,其差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但其95%CI下限接近1.00(0.98)。由于納入分析的各個數(shù)據(jù)集中肺鱗癌患者樣本量較少,該結(jié)論需要更大樣本量的研究驗證。2、在不同腫瘤或不同亞型的腫瘤中,IL-6R及其相關(guān)基因主要富集的生物學(xué)過程或通路不完全相同,IL-6、IL-6R以及gp130之間的相關(guān)性以及IL-6R mRNA對腫瘤患者的預(yù)后作用也不同。3、本研究不同腫瘤納入分析的數(shù)據(jù)集個數(shù)相差較大,尤其是肺鱗癌數(shù)據(jù)集,相對數(shù)據(jù)集數(shù)量較少,且各個數(shù)據(jù)集樣本量較少。需要更多包含多種重要臨床參數(shù)特別是化療信息的數(shù)據(jù)來進(jìn)一步驗證以及探討IL-6R mRNA與惡性腫瘤預(yù)后之間的關(guān)系【5】。初步探討IL-6和IL-6R與腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系.方法:采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)方法檢測白細(xì)胞介素6(IL-6)和IL-6受體(IL-6R)基因在腦膠質(zhì)瘤組織標(biāo)本和正常人腦膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá).結(jié)果:30例腦膠質(zhì)瘤組織標(biāo)本中有24例(80.0%)表達(dá)IL-6、26例(86.7%)表達(dá)IL-6R、22例(73.3%)同時表達(dá)IL-6和IL-6R.人腦正常膠質(zhì)細(xì)胞僅有IL-6基因弱表達(dá),而無IL-6R表達(dá).結(jié)論:腦膠質(zhì)瘤可能存在與腫瘤的惡性增殖有關(guān)的IL-6/IL-6R自分泌或旁分泌環(huán)路【4】。導(dǎo)向殺傷是治療白血病的必然趨勢 ,而IL-6/IL-6R系統(tǒng)是細(xì)胞因子 受體導(dǎo)向治療的重要部分.IL-6R在很多腫瘤細(xì)胞上都有表達(dá) ,如多發(fā)性骨髓瘤,前列腺癌,白血病等【7】

研究在惡性單克隆免疫球蛋白增殖病和良性多克隆免疫球蛋白增殖病患者血清中,IL-6/IL-6R對免疫球蛋白異常增生的調(diào)節(jié)作用.方法:收集惡性漿細(xì)胞瘤患者共37例,SLE患者33例,健康體檢者33例,采用速率散射比濁法測定血清中免疫球蛋白成分及輕鏈水平,采用ELISA法檢測血清中IL-6/IL-6R的水平,所有數(shù)據(jù)采用SPSS統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析.結(jié)果:漿細(xì)胞瘤患者37例,免疫球蛋白呈惡性單克隆增殖,其中多發(fā)性骨髓瘤27例(IgG型19例,IgA型8例),巨球蛋白血癥2例,輕鏈病8例,其血清中IL-6和IL-6R的水平較正常對照組均顯著增高(P〈0.05),組間無顯著性差異;SLE患者33例,血清中免疫球蛋白呈良性多克隆增殖,其血清中IL-6水平較正常對照組顯著增高(P〈0.05);惡性單克隆增殖病患者血清中的IL-6和IL-6R水平又顯著高于良性多克隆增殖病患者(P〈0.05).結(jié)論:IL-6刺激骨髓瘤細(xì)胞分泌異常免疫球蛋白及片段,參與了體液免疫調(diào)節(jié),而在SLE患者組,Th1,Th2細(xì)胞功能偏移,以Th2細(xì)胞亢進(jìn)為主,產(chǎn)生大量IL-6,它介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)反應(yīng),致B淋巴細(xì)胞活躍產(chǎn)生大量自身抗體及免疫球蛋白.IL-6/IL-6R水平的檢測對于臨床病情觀察和預(yù)后判斷有一定參考價值,如能設(shè)法阻斷其作用途徑,將為臨床治療提供前景【6】

IL-6是一種多效性前炎癥細(xì)胞因子,有多種生物活性,包括介導(dǎo)炎癥反應(yīng),免疫反應(yīng)等。IL-6在許多炎癥性疾病中高表達(dá),如RA,SLE,Crohn’s病等。IL-6的產(chǎn)生受多種因素的調(diào)節(jié)如NF-κB,Lin28,let-7microRNA,IL6陽性反饋環(huán),JunB等。IL-6受體(IL-6R)包括特異性IL-6Rα及IL-6Rβ即IL-6家族成員共有的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白gp130。IL-6可通過兩種途徑向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)信號:傳統(tǒng)途徑及反式信號途徑,LMO4可參與反式信號途徑的調(diào)節(jié)。IL-6/IL-6R在T、B細(xì)胞的發(fā)生中起重要作用。IL-6可抑制Th1、Treg的分化,促進(jìn)Th2的分化;而且IL-6是CD4+T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞所必需;在B細(xì)胞中IL-6可誘導(dǎo)RAG基因的表達(dá),促進(jìn)抗體的產(chǎn)生。近年來越來越多的證據(jù)表明IL-6/IL-6R與RA存在密切關(guān)聯(lián)性。RA患者血清及滑液中IL-6及sIL-6R的濃度升高,并且IL-6水平與疾病活性及臨床表現(xiàn)密切相關(guān),這可以解釋RA患者的許多癥狀。因此可將IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)的分子作為RA的治療靶點,目前也研制出幾種藥物,其中之一為抗sIL-6R的人源化抗體Tocilizumab。臨床試驗中,該藥可減輕RA患者的癥狀,降低疾病活性,可是也帶來一定的副作用,這就限制了該藥在臨床中的應(yīng)用。正在研制的另一種抗IL-6R的抗體可能為干預(yù)RA帶來新的希望【7】。

 

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生物學(xué)特性

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實驗儀器

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注意事項

1.具體的試驗周期以工程師告知的為準(zhǔn)。

2.文章中的圖片或者標(biāo)準(zhǔn)以及具體的試驗方案僅供參考，因為每個樣品和項目都有所不同，所以最終以工程師告知的為準(zhǔn)。

3.關(guān)于（樣品量）的需求，最好是先咨詢我們的工程師確定，避免不必要的樣品損失。

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5.如果對于（B6-IL6tm1小鼠,動物試驗）還有什么疑問，可以咨詢我們的工程師為您一一解答。