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注意：因業(yè)務(wù)調(diào)整，暫不接受個(gè)人委托測(cè)試望見(jiàn)諒。

基本信息

品系名稱：B6-Map2k4^tm1小鼠

英文名稱：B6-Map2k4^tm1 mouse

疾病名稱：腫瘤、心腦血管疾病

相關(guān)基因：Map2k4

背景品系：C57BL/6J

遺傳類型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代數(shù)：NA

研究用途：主要用于腫瘤、心腦血管疾病等及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的研究。

飼養(yǎng)環(huán)境：屏障或隔離環(huán)境

培育單位：北京華阜康生物科技股份有限公司、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所

保種單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所

資源鑒定：否

鑒定日期：暫無(wú)介紹

特征描述

 

絲裂原活化蛋白激酶的激酶英文名稱: MAPKKINASE4(Map2k4，MKK4,JNKK1,SEK1)

MKK4的結(jié)構(gòu)、分布及作用機(jī)制

MKK4位于染色體 17p11.2, 其編碼由 399 個(gè)氨基酸組成。 主要位于細(xì)胞質(zhì)中, 細(xì)胞核中也能檢測(cè)出MKK4。Sanchez等1993年第一次在鼠體內(nèi)克隆出 SEK1(srtess-activatedproteinkinasekinase), Derijard等首次在人體內(nèi)克隆出 MKK4。 MKK4蛋白含有 2個(gè)停泊位點(diǎn), 即位于 N端的D區(qū)停泊位點(diǎn)和位于 C端的 DVD區(qū)停泊位點(diǎn)。MKK4 MRNA幾乎在人類的各種組織中均有表達(dá), 其中在腦組織中的表達(dá)水平最高。MKK4作為 MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路的重要組成部分, 主要通過(guò) JNK通路與 p38 通路發(fā)揮作用。 c-Jun氨基末端激酶(JNK)又稱為應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK), 在目前成熟人腦細(xì)胞中已克隆了 10個(gè) JNK異構(gòu)體, 它們分別由 JNK1、JNK2和 JNK3基因編碼, 相對(duì)分子質(zhì)量 46 kD的 JNK1和 55 kD的JNK2在各種組織細(xì)胞中廣泛表達(dá), 而 JNK3選擇性在腦細(xì)胞中表達(dá)。JNK/SAPK信號(hào)通路可被應(yīng)激刺激、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及某些 G蛋白偶聯(lián)的受體激活。 外界刺激可通過(guò) Ras依賴或非 Ras依賴的兩條途徑激活 JNK, 小分子 G蛋白 Ras超家族的成員之一 Rho可能也是 JNK激活的上游信號(hào), Rho蛋白 Rac及 cdc42的作用可能是與 p21 激活的絲 /蘇氨酸激酶PAK結(jié)合, 使其自身磷酸化而被激活, 而活化的 PAK進(jìn)一步使 JNK激活。 已有研究證實(shí), 雙特 異性激酶 JNKKinase(JNKK)是 JNK/SAPK的上游激活物 , 包括 MKK4(JNKK1)、MKK7(JNKK2), 其中MKK7/JNKK2 可特異性地激活JNK, 而 MKK4則可同時(shí)激活 JNK1和p38。JNKK的上游激活物為 MEKK, MEKK1 在體外過(guò)表達(dá)時(shí)可激活 MEK, 但MEKK1在體內(nèi)高度選擇性地磷酸化MKK4, 從而激活JNK。MEKK2 也可通過(guò) MKK4 激活 JNK和 p38。JNK/SAPK接受上游信號(hào)被激活后, 可進(jìn)一步使核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子c-Jun氨基末端 63及 73位的絲氨酸殘基磷酸化, 進(jìn)而激活c-Jun而增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性。p38MAPK存在于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi), 其通路激活劑與JNK通路相似。 部分能夠激活 JNK的促炎因子、應(yīng)激刺激亦可激活 p38, 此外, p38還可被脂多糖及 G+細(xì)菌細(xì)胞壁成分所激活。 p38信號(hào)通路也由三級(jí)激酶鏈組成, 其上游激活物為 MKK3、MKK4 及 MKK6, 與 MKK4不同, MKK3、MKK6僅特異性激活 p38。 體外細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)表明, MEKK2、MEKK3可通過(guò)激活MKK4同時(shí)激活JNK和p38, 而 MEKK3通過(guò)激活 MKK3特異性激活p38。 不同的 p38 異構(gòu)體對(duì)同一刺激可有不同的反應(yīng), 不同的異構(gòu)體對(duì)底物的作用也具有選擇性。

MKK4與惡性腫瘤的關(guān)系

近來(lái)研究表明, 絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能是控制細(xì)胞過(guò)程的關(guān)鍵因素, 參與許多生物學(xué)途徑。 MKK4在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的調(diào)節(jié)作用, 部分研究認(rèn)為有腫瘤抑制作用, 但也有研究認(rèn)為有促腫瘤作用。

MKK4的腫瘤抑制作用

MKK4基因位于人類染色體17p11.2, 與抑癌基因 p53 相距約 10 cm, 文獻(xiàn)報(bào)道約 5%的腫瘤組織會(huì)發(fā)生 MKK4基因突變, 因此認(rèn)為 MKK4對(duì)惡性腫瘤有直接的抑制作用;對(duì)前列腺癌和卵巢癌轉(zhuǎn)移也具有抑制作用。 研究發(fā)現(xiàn), 編碼 MKK4蛋白的基因位點(diǎn)均表現(xiàn)為純合子缺失;在對(duì) 88株雜合子人類細(xì)胞株進(jìn)行研究, 發(fā)現(xiàn)在胰腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、睪丸癌中, MKK4突變的發(fā)生率是 6/213, 約3%, 主要表現(xiàn)為同合子缺失和基因突變, 因此,MKK4可能對(duì)某些類型的腫瘤或細(xì)胞轉(zhuǎn)移具有抑制作用。Yeasmin等在研究 MKK4蛋白表達(dá)下調(diào)與卵巢癌的發(fā)展機(jī)制中發(fā)現(xiàn), 過(guò)度表達(dá)的 MKK4 TOV- 21G細(xì)胞, 在純合子缺失時(shí)可出現(xiàn)散在的、成纖維細(xì)胞樣集聚性生長(zhǎng)的細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化, 通過(guò)傳染表達(dá) MKK4 得到的 TOV- 21 G細(xì)胞, 細(xì)胞侵襲能力明顯下降。 在具有 MKK4 高度表達(dá)能力的 MDAH2774細(xì)胞中敲除基因 MKK4后, 浸潤(rùn)明顯加強(qiáng);對(duì) SKOV3細(xì)胞的研究也出現(xiàn)了上述與 TOV- 21 G細(xì)胞相同的結(jié)果, 這種突變導(dǎo)致 E-鈣黏蛋白(E-cad)表達(dá)下調(diào), 使上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化增強(qiáng), 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是具有極性的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)換成為具有移行能力的間質(zhì)細(xì)胞并獲得侵襲和遷移能力的過(guò)程, 其存在于人體多個(gè)生理和病理過(guò)程中。 EM與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系。 E-鈣黏蛋白用于維持正常細(xì)胞間連接的穩(wěn)定性, 其表達(dá)水平與EMT的發(fā)生以及腫瘤的侵襲能力呈負(fù)相關(guān), 是 EMT的關(guān)鍵分子, Twist也可誘導(dǎo) EMT的發(fā)生, EMT的腫瘤細(xì)胞可獲得某些類似于干細(xì)胞的能力如自我更新等, 而胚胎干細(xì)胞在分化時(shí)伴有類似 EMT過(guò)程的分子生物學(xué)事件。

MKK4對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用

Wu等報(bào)道胃腺癌組織中表達(dá) MKK4蛋白者無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率明顯低于不表達(dá)者。 Lotan等報(bào)道 MKK4、MKK6和 MKK7在人前列腺癌組織及具有廣泛的高級(jí)別前列腺上皮內(nèi)瘤患者 (HGPIN)和小鼠前列腺癌組織中表達(dá)增加。 Khatlani等研究發(fā)現(xiàn)突變體有絲分裂原激活蛋白激酶激酶 4(MKK4)進(jìn)入人體支氣管上皮細(xì)胞系 BEAS-2B和 HB56B可增加細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和聚落生成。 由于 MKK4的突變, 導(dǎo)致 RNABEAS- 2B細(xì)胞轉(zhuǎn)化表型的逆轉(zhuǎn), 從而使 JNK通路的活化, 導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

MKK4與惡性腫瘤臨床及預(yù)后的關(guān)系

Cunningham等采用基因芯片技術(shù)測(cè)定 133例胃癌術(shù)后患者的正常胃組織、腸上皮化生組織和異型增生上皮組織 MKK4 表達(dá), 認(rèn)為MKK4有助于診斷胃癌癌前病變。 Cunningham等回顧性分析了 1983 ～ 1995年 124例胃癌術(shù)后患者的預(yù)后, 發(fā)現(xiàn) 5年生存率隨 MKK4表達(dá)增強(qiáng)而升高, 認(rèn)為 MKK4蛋白表達(dá)的高低可預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后【1】。

有報(bào)道指出 JNKK1蛋白表達(dá)與乳腺癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān), 檢測(cè)JNKK1蛋白表達(dá)可作為診斷與治療乳腺癌的參考指標(biāo)【2】。

絲裂原活化蛋白激酶的激酶（Mitogen-activated protein kinase kinase-4，MKK4）被稱為腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，是MAPK（mitogen-activated protein kinase）家族中的一個(gè)成員，位于人類17號(hào)染色體。4%胰腺癌中可見(jiàn)絲裂原活化蛋白激酶4基因突變和純合性缺失，伴隨有應(yīng)激活化蛋白激酶通路的失調(diào)【3】。

MAP2K4、BRCA1在年輕EC患者中呈低表達(dá),SUMO-1呈高表達(dá),且其表達(dá)與患者臨床病理參數(shù)及生存率密切相關(guān)【4】。

MKK4與缺血性中風(fēng)

MAP2K4基因rs3826392多態(tài)性與缺血性中風(fēng)風(fēng)痰瘀阻證、氣虛血瘀證的易感性無(wú)關(guān)聯(lián)（P〉0.05）。但未觀察到MAP2K4基因rs3826392多態(tài)性與缺血性中風(fēng)風(fēng)痰瘀阻證、氣虛血瘀證的血脂水平具有關(guān)聯(lián)（P〉0.05）【5】。

 

動(dòng)物簡(jiǎn)介

營(yíng)養(yǎng)成分

生物學(xué)特性

遺傳信息

實(shí)驗(yàn)儀器

測(cè)試流程

注意事項(xiàng)

1.具體的試驗(yàn)周期以工程師告知的為準(zhǔn)。

2.文章中的圖片或者標(biāo)準(zhǔn)以及具體的試驗(yàn)方案僅供參考，因?yàn)槊總€(gè)樣品和項(xiàng)目都有所不同，所以最終以工程師告知的為準(zhǔn)。

3.關(guān)于（樣品量）的需求，最好是先咨詢我們的工程師確定，避免不必要的樣品損失。

4.加急試驗(yàn)周期一般是五個(gè)工作日左右，部分樣品有所差異

5.如果對(duì)于（B6-Map2k4tm1小鼠,動(dòng)物試驗(yàn)）還有什么疑問(wèn)，可以咨詢我們的工程師為您一一解答。