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基本信息

品系名稱：B6-Ncr1^tm1小鼠

英文名稱：B6-Ncr1^tm1 mouse

疾病名稱：傳染性疾病、腫瘤

相關基因：NKp46

背景品系：C57BL/6J

遺傳類型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代數：NA

研究用途：傳染性疾病、腫瘤等及信號轉導方面的研究。

飼養環境：屏障或隔離環境

培育單位：北京華阜康生物科技股份有限公司、中國醫學科學院醫學實驗動物研究所

保種單位：中國醫學科學院醫學實驗動物研究所

資源鑒定：否

鑒定日期：暫無介紹

特征描述

自然殺傷細胞（natural killer cells，NK 細胞）簡介 NK細胞來源于骨髓的淋巴細胞，是機體抵抗病毒感染和防止腫瘤發生的第一道防線，與T細胞不同，NK 細胞無需抗原的刺激即可殺傷靶細胞。NK 細胞表面活化性受體和抑制性受體的平衡調控NK 細胞的活性。NK細胞表面受體包含在免疫球蛋白超家族 （immunoglobin gene superfamily，IgSF） 或細胞毒性T淋巴細胞受體 （cytotoxic T lymphocytes receptor，CTLR）兩個超家族中。NK 細胞表面的活化受體分為人類白細胞抗原Ⅰ（human leukocyte antigen-I，HLA-1）類分子相關受體和非相關受體，前者包括殺傷細胞免疫球蛋白樣受體二區域（killer cell immunoglobulin-like receptor，2 domains short，KIR2DS），殺傷細胞免疫球蛋白樣受體三區域（killer cell immunoglobulin-like receptor，3 domains short，KIR3DS）及 NK 細胞受體 2C（natural killer cell group 2C，CD94/NKG2C）；后者主要有 NK 細胞受體 2區域（natural killer cell group 2D，NKG2D）和自然細胞毒性受體（natural cytotoxicity receptors，NCR；包括 NKp46、NKp30、NKp44）及 DNAX 輔助分子1 （DNAX accessory molecule-1，DNAM-1）；而相應的抑制性受體為 KIR2DL、KIR3DL 及CD94/NKG2A 等。 近來的研究發現病毒感染細胞和腫瘤細胞表面表達NK 細胞活化性受體的配體，NK細胞的“self-toleranee”理論認為，病毒感染或腫瘤細胞由于失去了 NK 細胞抑制性受體的配體或過量產生活化性受體的配體，而被NK 細胞識別并殺傷，在正常細胞表面二者的配體達到平衡，因此免受殺傷。  NKp46 受體，屬于NK 細胞表面的HLA-1類分子非相關活化受體，因其特異表達于NK 細胞表面，分子量大小為 46kD，故命名為 NKp46 。 屬 IgSF 的新成員，缺乏N端連接糖，與KIR類似，基因位于19號染色體，為Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞外區有C2型 Ig 樣區，即 D1和 D2（膜近中區域）是腫瘤及病毒感染細胞配體結合的區域（圖１）。

跨膜區有一個帶陽性電荷的精氨酸殘基和一個缺乏基于免疫受體酪氨酸活化序列的細胞質尾部，可以與 CD3ζ和 FcεRIγ穿膜區天冬氨酸殘基建立鹽橋，后者通過受體結合使得酪氨酸磷酸化故而介導 NKp46的信號轉導。NKp46在抵御腫瘤、感染及其他相關方面的作用 NKp46在抗腫瘤中的作用 活化的NK細胞具有較強的殺傷腫瘤細胞作用，而 NKp46受體是傳遞活化刺激所必需的。已經知道 NKp46的表達減少涉及宮頸癌及其前驅病損的免疫逃逸， NKp46／NCR1 表達缺失，增加淋巴瘤的生長，而抗 NKp46的單克隆抗體能封閉 NK細胞對腫瘤細胞的溶解作用。 宮頸癌 NKp46下調被認為與 HPV的感染直接相關，HPV感染可能影響樹突狀細胞的遷移和功能，減少 IFNα、β及 IL-12的分泌從而影響NK細胞的活化。Yasser等證實 NKp46對所有MM細胞株的殺傷都是必須的。 Cagnano等通過 NKp46-Ｆc 段片的染色來檢測不同類型的原發人類黑色素細胞及黑色素病損中 NKp46配體的表達，結果發現皮內痣為陰性，交界痣黑色素病損（噬黑素細胞）中為陽性， NKp46 配體的表達量與病損的惡變定向相關，提示 NKp46 配體可作為色素痣惡變的早期檢測指標。 此外，NKp46在中樞神經系統中小膠質細胞的清除也有著重要的作用，Lünemann等證實，大腦內浸潤的 NK細胞通過 NKp46、NKG2D的介導識別，使活化的NK細胞與小膠質細胞形成突觸連接，后者的穿孔素極化至細胞界面而發揮殺傷作用，且封閉了 NKp46及NKG2D 或上調主要組織相容性復合體Ⅰ類（major histocompatibility compatibility complexⅠ，MHC-1）分子的表達均可使小膠質細胞免受殺傷，說明 NKp46可以限制先天及獲得性免疫應答。

Carrega等發現多種NK活化受體與殺傷相關，其中DNAM-１和NKp46是與殺傷關系最密切的受體，鑒于自身 HLA-Ⅰ類分子在NK細胞介導的攻擊中表現為一種保護性的作用，后通過比較黑色素瘤細胞及自身淋巴細胞的 HLA-Ⅰ類分子的表達發現約50％的檢測患者黑色素瘤細胞等位基因特異性表達缺失，揭示了盡管黑色素瘤細胞表面表達特異性 HLA-Ⅰ類分子但不足以對抗 NK細胞的細胞毒性。不表達特異性自身 HLA-Ⅰ類分子的抑制性受體的 NK細胞具有以一種獨立的機制有效殺傷自身黑色素瘤的能力。 而 Ogbomo等研究證實被缺乏非結構基因1的流感A病毒IAV（influenza Avirus lacking the non-structural gene 1，DeltaNS1 IAV）感染的腫瘤細胞通過NK細胞胞外信號的調控增加活化酶磷酸化及顆粒釋放，顆粒的釋放多少特異性地被 NKp46調控， DeltaNS1 IAV 感染的腫瘤細胞致敏的 NK細胞克服由于DU145細胞表達 MHC-Ⅰ分子帶來的抑制效應從而對其殺傷。 這些發現表明通過 DeltaNS1 IAV 致敏NK細胞可以增加其溶細胞活性，從而影響抗腫瘤免疫應答【1】。有報道指出新發急性白血病患兒外周血NK細胞表面受體NKp46、NKG2D、KIR2DL1表達率均低于正常對照組。急性白血病患兒NK細胞表面NKp46、NKG2D表達率于完全緩解6-9月即恢復至基本正常,KIR2DL1表達率于完全緩解后6-18月低于初診治療前,24個月后升高,但仍未恢復至正常水平。急性白血病患兒NK細胞活性低于正常。急性淋巴細胞性白血病完全緩解后,患兒NK細胞殺傷活性與NK細胞數量呈正相關,與NK細胞表面NKp46、KIR2DL1表達率呈正相關,而與NKG2D表達率無相關性【2】。有研究參芪扶正注射液能抑制人肺癌LEWIS細胞增殖,促進其凋亡;其機制與參芪扶正注射液可促進肺癌LEWIS細胞NCR1、NKp46 mRNA與蛋白高表達,進而介導NK細胞殺傷肺癌細胞有關【3】。有人研究芪術抗癌方可以增加肝癌NKp46的表達,激活NK細胞,提高NK細胞的細胞毒作用【4】。 NKp46在抵御感染中的作用 NKp46不僅在腫瘤的殺傷中有著舉足輕重的作用，也充當了早期抵御病毒感染的第一道防線。 研究發現NK 細胞通過 NKp46識別病毒血凝素（hemagglutinin，HA），并與其發生凝集，而殺傷流感病毒感染的細胞。此外， NKp46 也參與NK細胞介導的胞內菌（如結核分枝桿菌）感染的細胞毒作用，通過檢測來自健康 T細胞依賴性陽性結核菌素皮膚試驗（TST）陽性或陰性志愿者，分離其中表達 NKp46的NK細胞，能夠有效溶解結核菌感染的單核細胞【1】。慢性乙肝患者外周血NK細胞頻率下降,NKp46和NKG2A表達上調,這些改變與免疫清除病毒有關【5】。 其他 盡管 NKp46促進NK細胞的活化和殺傷能力，但在早期妊娠時子宮內的情況則恰好相反，早期妊娠時子宮蛻膜內 NK 細胞豐富，且表達所有外周血 ＮＫ 細胞表面受體，但其細胞毒性卻很低，只是其內容物有粒細胞毒性，與外周血NK細胞的效應功能形成了對照。 實驗表明 NKp46 介導的細胞毒性被CD2 激活但被NKG2A 阻斷， NKp46 與 NKG2D 共表達于dNK表面，當加入了 NKp46的單克隆抗體后，NK細胞內的鈣動員被誘導，穿孔素極化，并最后通過胞吐作用溶解效應靶細胞。 Domaica等研究T細胞與腫瘤細胞相互作用的早期事件，觀察到在與一些黑色素瘤細胞共同培養時活化的CD4 +T細胞促進了NK細胞脫顆粒及依賴 NKG2D-， NKp46干擾素的分泌，其通過一種尚未闡明的機制支持NK細胞的功能，可能由于CD4+ T細胞捕獲了腫瘤表面NKG2D、 NKp46 配體。 NKp46與配體結合的機制 已有研究證實， NKp46主要是通過其表面表達的 α2、6 終末唾液酸與病毒 IV-HA、H-N(SV)相凝集，而與腫瘤表面配體結合的則為膜近中區域即 NKp46D2，但表達在腫瘤細胞表面的并能被 NKp46 所識別的細胞性配體尚未明確。 多糖殘基——蘇氨酸225作為一種核心氨基酸在識別病毒HA及腫瘤配體的過程中是不可或缺的。 NKp46的作用機制 NKp46是最早發現的NCR，表達在靜息及活化的NK細胞表面，在多種腫瘤細胞的殺傷中起著舉足輕重的作用，其中部分殺傷依賴 NKp30介導。 主要機制是受體首先耦合在細胞質內，再通過基于免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）的信號轉導途徑發揮殺傷作用。 而2B4作為NCR的共刺激受體，可以影響 NKp46的功能，與 NKp46在細胞表面的密度直接相關。 作用機制見圖 ２【1】。

 

 

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注意事項

1.具體的試驗周期以工程師告知的為準。

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3.關于（樣品量）的需求，最好是先咨詢我們的工程師確定，避免不必要的樣品損失。

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