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基本信息

品系名稱：B6-Socs1^tm1小鼠

英文名稱：B6-Socs1^tm1 mouse

疾病名稱：傳染性疾病、腫瘤

相關基因：Socs1

背景品系：C57BL/6J

遺傳類型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代數：NA

研究用途：傳染性疾病、腫瘤等及信號轉導方面的研究。

飼養環境：屏障或隔離環境

培育單位：北京華阜康生物科技股份有限公司、中國醫學科學院醫學實驗動物研究所

保種單位：中國醫學科學院醫學實驗動物研究所

資源鑒定：否

鑒定日期：暫無介紹

特征描述

SOCS1 基因與蛋白

大多數SOCS基因的轉錄和蛋白質的合成可被細胞因子誘導，而且SOCS基因片斷很短，僅具有幾個內含子，因此具有可快速被誘導的特性。SOCS1 基因定位在16p12-p13.1，人類SOCS1 基因編碼 211個氨基酸。SOCS1基因的啟動子含有STAT1、STAT3和STAT6 的結合位點，通過與相應的STAT 結合而調節其自身的表達。有報道指出抑制 STAT3的作用可進一步抑制IL-6 或白血病抑制因子（leukemic in－hibition factor, LIF）所誘導的 SOCS1mRNA 的表達。SOCS 蛋白家族成員在結構上有相似性，均由N 區(氨基端)，位于中央的SH2 區和羧基端的SOCS 盒 3部分組成。但該家族中每種蛋白長度存在較大的差異，其中N 區的氨基酸序列和長度的變異較大，SOCS1的 N 區較短，僅含有50～80 個氨基酸殘基。SH2 區含有SH2結構域，能與其他信號蛋白的磷酸化酪氨酸殘基結合。SOCS蛋白的羧基端含有約40個氨基酸殘基組成的保守序列，即SOCS盒，亦可稱為CH 結構域或SC結構。

SOCS1的作用機制

目前的研究認為SOCS1 主要通過 3 種方式對細胞因子信號通路進行調節：1) 通過其 SH2 結構域與靶蛋白磷酸化的酪氨酸殘基結合，使 JAK 激酶的N 末端失活而抑制信號轉導。此外，SOCS1的 N-末端含有有激酶抑制區（KIR），可直接抑制JAK 酪氨酸激酶的活性；2) SOCS1 啟動子含有STAT的結合位點，從而可抑制STAT 與受體位點的結合；3) 通過SOCS 盒可與 elongin B、elongin C、cullin-5 和 RING-box-2 (RBX2)相互作用，募集 E2 泛素轉移酶，進而促進所結合蛋白通過蛋白酶體依賴途徑而降解。

SOCS1與免疫調節

免疫可分為固有免疫和適應性免疫，機體發揮正常免疫作用的基礎是二者的相互協調。SOCS1作為一種免疫調節的負反饋細胞信號因子，成為目前研究的熱點之一。

SOCS與固有免疫

固有免疫是機體抵御微生物侵襲的第一道屏障，當病原菌入侵時可刺激機體分泌相應的細胞因子誘發炎性反應來殺滅病原菌。Toll 樣受體（Toll like receptor, TLR）可觸發機體對病原菌的固有反應，而TLR 與 SOCS又有著密切的關系，刺激TLR可誘導產生SOCS分子。最初研究認為LPS 作用于 TLR 誘導產生SOCS是通過自分泌IFN-γ間接作用的結果。但也有人認為TLR配體誘導產生SOCS 是TLR 受到刺激后的直接結果而不依賴于細胞因子的介導，但其確切的機制尚不明確。Dalpke 等人首先證實通過影響 CpG-DNA 可觸發TLR9 誘導產生 SOCS1 和 SOCS3，并認為其作用機制部分依賴 MAP 激酶信號而不依賴于中間蛋白的合成。另有研究發現 LPS 可介導 TLR4 活化誘導產生 SOCS1，并有人研究表明對該作用途徑也依賴于MAP 激酶自身活化。進一步研究 SOCS 在固有免疫中的作用，發現刺激 TLR 誘導產生的 SOCS 可調節巨噬細胞和樹突細胞對各種細胞因子的敏感性。Dalpke 等人證實 SOCS1 在巨噬細胞中過度表達可抑制 IFN-γ，IL-6 或 GM-CSF 對巨噬細胞的激活并稱這種方式為交叉抑制。關于 SOCS1 對 TLR 信號的作用方式目前有兩種主要認識，一種是以 Kinnjyo和 Nakagawa 等人為代表的觀點，認為 SOCS1 直接干預 TLR 信號分子發揮作用。而 Dalpke 等人則認為SOCS1 通過對不同敏感性的信號分子作用，進而直接或間接的干預 TLR 信號轉導途徑而發揮作用。 SOCS1 是機體炎性反應的重要調解者，早期有研究證實敲除 SOCS1 基因可導致機體對 IFN-γ 的高敏反應，SOCS1-/-鼠在出生后不久就因高炎性反應而死亡。Metcalf 等研究 SOCS1 (-/-) IFN-γ (-/-),SOCS1(+/+) IFN-γ(-/-)，SOCS1(+/+) IFN-γ(+/+)3 組小鼠，比較它們的平均壽命，發現缺乏 SOCS1 和IFN-γ 的小鼠死亡率比對照組明顯升高。以上研究表明，SOCS1 在調節機體發揮適度的炎性反應中具有重要作用。

SOCS1 蛋白與適應性免疫

SOCS1 蛋白與樹突狀細胞 （dendritic cells,DCs） DCs 承接固有免疫與適應性免疫，被認為是一種重要的抗原提呈細胞，TLR 及其信號途徑在調控 DC 成熟和免疫應答中起重要作用。粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)可通過 TLRs 誘導不成熟的 DCs 向成熟轉化，而在 CD14+人單核細胞中TLRs 能抑制 GM-CSF 介導的 DC 成熟。 SOCS1參與了該過程，TLR 信號分子通過上調 SOCS1，從而抑制GM-CSF 信號。SOCS1 也可負反饋調節 LPS 和 IL-4誘導的 DC 成熟。在不成熟 DCs 可激活 STAT6信號通路，且隨著這些細胞向成熟分化該作用逐漸減退，而 STAT1 在該過程中上調。在 DCs 成熟的過程中 SOCS1 的表達也上調，因而認為在 DCs 中 SOCS1參與 STAT6 向 STAT1 表達的轉換。SOCS1 也參與細胞亞型的調節。CD11c+CD8α+DC 亞型產生大量的 IL-12 和 IFN-γ，但 SOCS1 的表達水平較 CD11c+CD4+ DCs 低。SOCS1 缺陷的 DCs 也表達高水平的Ⅱ類 MHC 分子和共刺激分子。所以 SOCS1可顯著影響 DCs 的發生、成熟和活化。將 Socs1-/-的供體 DCs 導入野生型受體可通過增強 B 細胞活化因子(BAFF)誘導產生自身抗體。用si RNA 技術沉默抗原呈遞 DCs 中的 socs1 基因可增強抗原特異性的抗腫瘤免疫和抗 HIV 疫苗的作用。用 si RNA 技術沉默 DCs 可增強毒性 T 淋巴細胞(cy－totoxic T lymphocytes，CTLs)的增殖和功能。免疫正常的 DCs 能激活自體效應 T 細胞，但很少引起自身免疫病，表明在接種過疫苗的機體內仍然保留著自身耐受性。沉默 socs1 基因的 T 細胞這種耐受性將被打破。沉默 socs1 基因的 DCs 產生大量的 IL-12可能是打破這種自身耐受性的原因。這些數據說明SOCS1 是 DCs 作用于 T 細胞的負向調節蛋白，且可維持免疫耐受。

SOCS1 與 T 細胞

SOCS1 是胸腺中 T 細胞適當形成的要素之一。SOCS1 在雙陽性細胞（double-positive,DP;CD4+CD8+) 中高表達，SOCS1 在 DP細胞中高表達的一個基本作用是通過促存活細胞因子（如 IL-7）維持細胞信號系統對隨機偏差的修復。Yu 等人發現通過轉基因的方法使 DP 細胞中的 IL-7 和 IL-4 受體高表達，并未對細胞信號的轉導發揮明顯的作用，而 SOCS1 缺乏的 DP 細胞在向單陽胸腺細胞(single-positive, SP)分化中出現了差異的選擇，表明 SOCS1 對有效的陽性選擇是必需的。另外，Catlett 和 Hedrick 指出 SOCS1 缺陷的Ⅱ類 MHC 分子限制 T 細胞向 CD4+T 細胞轉化而促使其向 CD8+ SP 細胞分化。因此可能導致對 IFN-γ 的敏感偏倚，因為 IFN-γ 缺乏能逆轉這種表型。該研究表明 IFN-γ 能擾亂 CD4+或 CD8+系譜，而且可促使 DP 細胞向 CD8+SP 細胞分化，然而不排除增加IL-15 產生繼發性增加 IFN-γ，這可能是Ⅱ類 MHC分子受限的轉基因鼠中 SOCS1 缺陷影響這種不健全系譜分化的原因。

在 SOCS1 缺陷的小鼠中，外周 CD8+ T 細胞可持續表達。雖然 H-Y TCR 雌性轉基因鼠在 Socs1-/-Rag1-/-(recombination-activating gene 1)背景下，在缺乏抗原刺激的情況下可產生一種記憶表型，已知IL -15 是維持外周 CD8 +T 細胞幼稚狀態的必需因子。因此，在外周 CD8+T 細胞中 SOCS1 的主要作用是阻止 IL-15 誘導未致敏的 T 細胞的高度活化。然而 CD8+ T 細胞在 Socs1-/-IL-15-/-小鼠中表達記憶表型。因此記憶性 CD8+ T 的產生可能是這種未知機制的原因之一。

SOCS 蛋白可調節 TH1/TH2 細胞的平衡。Fuji－moto 等人通過對 Socs1+/-T 細胞的研究指出：IL -12和 IL-4 刺激后 SOCS1 可相應的負向調節 TH1 和TH2 細胞的分化。由于在 SOCS1 缺陷的 T 細胞即使在無特異性刺激的條件下亦可穩定的產生 IFN-γ，所以 SOCS1 對 IFN-γ 的負反饋調節可能起主導作用。而 SOCS1 又可抑制 IFN-γ 和 IL-4，目前認為，上調 SOCS1 是 TH1 和 TH2 相互作用的機制之一。當胞外 IFN-γ(或 IL-12)高水平表達時 SOCS1 可通過作用于 STAT6 阻止 IL-4 誘導的信號系統，然而當 IL-4 高水平表達時，SOCS1 可通過作用于 STAT1阻止 IFN-γ 誘導的信號系統。在 T 細胞中 SOCS1 蛋白的高水平表達可能抑制 IL-12 和 IFN-γ 誘導的信號系統，從而抑制 T 細胞向 TH1 分化，而促進其向TH2 細胞分化。類似的 IL-6 誘導的 SOCS1 可阻止TH1 細胞的分化。

TH17 細胞是近來才被發現的一種 T 細胞亞群，IL-7 及其受體 IL-7R 在 TH17 細胞的存活和增殖方面發揮了關鍵的作用，而 IL-6、TGF-β、IL-23 IFN-γ和 IL-4 則可影響 TH17 細胞的分化。TH17 細胞與SOCS1 之間的關系近于最近才被發現。新近的研究發現 SOCS1 在 TH17 細胞的形成的過程中起到重要作用，因為 SOCS1 可緊密調節 IFN-γ 對 TH17 細胞分化的抑制效應。該研究表明 IL-4 和 IFN-γ 可抑制未分化的 T 細胞產生 IL-17，但不影響定型的TH17 細胞。由于 SOCS1 在定型的 TH17 細胞中高表達，Harrington 等人推測 SOCS1 可能是定型的 TH17細胞拮抗IL-4 和IFN-γ 的機制之一【1】。

SOCS1與宮頸癌

研究結果提示SOCS1的表達下降可能與宮頸癌的發生關系密切,隨著宮頸病變進展,SOCS1表達下降。利用SOCS1表達的質粒載體轉染宮頸癌Hela細胞系,證實其在抑制癌細胞增殖、轉移方面有重要作用。SOCS1可能在宮頸癌的發生、發展及轉移中具有重要的抑癌作用,可作、能成為宮頸癌基因治療的有效靶點,具有潛在臨床應用價值,為進一步研究宮頸癌的病情進展評估及基因治療奠定理論基礎【5】。成功構建SOCS1沉默基因腺病毒,并對DCs細胞內SOCS1基因具有良好的敲除效果。經SOCS1沉默基因腺病毒感染后的DCs與CIKs共培養后在一定程度上增強其在免疫治療中腫瘤細胞殺傷效果【6】。

SOCS1與抗病毒

JOSD1作為SOCS1的去泛素化酶,能夠去SOCS1的泛素化水平穩定SOCS1的蛋白水平,從而抑制Ⅰ型IFN的信號通路,進一步抑制Ⅰ型IFN介導的抗病毒功能【7】。

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