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基本信息

品系名稱：B6-Socs3^tm1（Cre）小鼠

英文名稱：B6-Socs3^tm1（Cre） mouse

疾病名稱：腫瘤、炎癥

相關(guān)基因：暫無介紹

背景品系：C57BL/6J

遺傳類型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代數(shù)：NA

研究用途：用于研究腫瘤、炎癥等及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的研究。

飼養(yǎng)環(huán)境：屏障或隔離環(huán)境

培育單位：北京華阜康生物科技股份有限公司、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所

保種單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所

資源鑒定：否

鑒定日期：暫無介紹

特征描述

SOCS3結(jié)構(gòu)

SOCS 3由SOCS盒、SH2結(jié)構(gòu)域和激酶抑制區(qū)三個(gè)部分組成。

SOCS盒

SOCS盒是一個(gè)小結(jié)構(gòu)域，存在于人體50多種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中。可與elonginB/C異源二聚體結(jié)合形成復(fù)合物后與Cullin5相互作用，發(fā)揮泛素連接酶E3的功能。這樣，被SOCS3(SH2和N一末端結(jié)構(gòu)域)結(jié)合的蛋白可被泛素化，并隨后通過蛋白酶體降解。

含有SOCS盒的蛋白(如SOCS3)可特異性地與cullin5相互作用，而含有相似結(jié)構(gòu)域的其他蛋白與elongin B/C結(jié)合(如VHLα-結(jié)構(gòu)域)后可與cullin2結(jié)合。當(dāng)復(fù)合物與Cullin5的N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合的時(shí)候，沒有SOCS盒或沒有elongin B/C均不能與cullin5結(jié)合。cullin5與Rbx2蛋白的RING結(jié)構(gòu)域C端結(jié)合。后導(dǎo)致復(fù)合物發(fā)生泛素化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，催化SOCS結(jié)合蛋白的泛素化。

SOCS3的SOCS盒長40個(gè)堿基，由兩個(gè)模序組成，分別為elongin B/C盒和cullin5盒。Elongin B/C盒由SOCS盒N一末端的12個(gè)殘基組成，形成兩親性α-螺旋結(jié)構(gòu)，其可與elongin c的表面疏水性結(jié)構(gòu)結(jié)合。cullin5盒是SOCS盒C端的短模序，含有與cullin5結(jié)合的Leu-Pro—Leu—Pro(LPLP)序列。在SOCS3分子中，若LPLP突變?yōu)長PGP可導(dǎo)致其與cullirL5的親和力減弱10倍。SOCS家族的其他成員分子中均含有LPLP序列。關(guān)于SOCS3的SOCS盒的核磁共振(nuclear magIletic resonance，NMR)研究結(jié)果顯示， SOCS 3與elongin B/C結(jié)合后僅部分折疊形成空間結(jié)構(gòu)，當(dāng)同時(shí)由elongin B/C和cullin5結(jié)合時(shí)SOCS3才形成完整的空間結(jié)構(gòu)。1．2

SH2結(jié)構(gòu)域

SOCS3的SH2結(jié)構(gòu)域可與蛋白磷酸基結(jié)合。Sasaki等的研究表明，作為SOCS3的SH2結(jié)構(gòu)域的高親和力配體的JAKs并未磷酸化，而是與JAK結(jié)合的細(xì)胞因子受體磷酸化酪氨酸殘基磷酸化。例如， SOCS 3與gpl30(為IL-6、IL-11、LIF和0SM的共同受體)的pTyr757親和力較JAK的pTyrl007親和力高1000余倍。在EP0、Leptin和G-CSF受體分子上也發(fā)現(xiàn)了SOCS3的其他高親和力位點(diǎn)。 SOCS 3也抑制IL-6、Leptin、LIF和G-CSF等細(xì)胞因子的作用。

SH2結(jié)構(gòu)域的pTyr結(jié)合位點(diǎn)是SOCS3分子表面的長型淺槽狀結(jié)構(gòu)，可同時(shí)容納多個(gè)pTyr殘基，決定了其結(jié)合的特異性。 SOCS 3與靶蛋白的親和力常遠(yuǎn)高于SH2結(jié)構(gòu)域與其的親和力，其部分原因是SH2結(jié)構(gòu)域不但與pTyr的下游序列結(jié)合，而且與其上游序列也同樣結(jié)合，弱化了其結(jié)合力；而SOCS3在Py-2位點(diǎn)的上游存在一個(gè)疏水性殘基使其結(jié)合靶序列的結(jié)合力增強(qiáng)。

小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)SOCS3的SOCS盒缺失仍保留部分生物學(xué)活性，SOCSl與此相似，而其他6種SOCS家族蛋白完全喪失活性。這表明，與多數(shù)SOCS蛋白不同， SOCS 3的SOCS盒不是促進(jìn)靶蛋白泛素化的唯一結(jié)構(gòu)。

激酶抑制區(qū)

sasaki等的研究表明SOCS3能直接抑制JAKl和JAl2的催化活性，此活性與N端長約12個(gè)殘基的ESS(extended SH2 subdomain)有關(guān)，稱為激酶抑制區(qū)(kinase inhibitory region，KIR)。結(jié)構(gòu)研究表明KIR的前8個(gè)殘基是非結(jié)構(gòu)區(qū)，后4個(gè)殘基形成第一個(gè)alpha一螺旋。KIR的結(jié)構(gòu)與JAKs的激活環(huán)相似，JAKs含有一個(gè)可阻斷激酶活化的激活環(huán)，若發(fā)生磷酸化可使激酶活化。

SOCS 3介導(dǎo)的JAK／STAT抑制模式

SOCS介導(dǎo)的抑制基本模式

造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)需要大量的細(xì)胞因子維持其功能，細(xì)胞因子啟動(dòng)了細(xì)胞內(nèi)JAKs始動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，細(xì)胞因子受體磷酸化，STATs磷酸化。激活的STATs形成二聚體，入核，調(diào)控相應(yīng)的基因轉(zhuǎn)錄并引起相應(yīng)的生物反應(yīng)。JAK／sTAT調(diào)控該生物反應(yīng)的水平以防止產(chǎn)生過度增殖或腫瘤形成，其主要的調(diào)控因子即為SOCSs。SOCSs由STATs誘導(dǎo)產(chǎn)生，反過來，SOCS抑制JAK／sTAT信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

SOCS 3是SOCS家族中負(fù)性調(diào)節(jié)JAK／sTAT信號(hào)通路作用最強(qiáng)的抑制蛋白之一。其作用途徑至少包括：①利用與STAT相似的SH2結(jié)構(gòu)域，競爭結(jié)合細(xì)胞因子受體胞質(zhì)區(qū)的磷酸化Tyr位點(diǎn)，阻止轉(zhuǎn)錄因子STAT的活化；② SOCS 3利用sH2結(jié)構(gòu)域與通路中的JAK結(jié)合，競爭性抑制JAK與底物的結(jié)合；③通過c端的SOCS盒與elongin BC復(fù)合體結(jié)合，將SOCS3結(jié)合的信號(hào)蛋白(如JAK和STAT等)泛素化而降解．從而阻斷細(xì)胞因子的信號(hào)傳遞。通過以上3種途徑， SOCS 3對JAK／STAT信號(hào)通路進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)。

SOCS 3介導(dǎo)的JAK／STAT抑制新模式

SOCS3能同時(shí)結(jié)合JAK2和gpl30，而SOCS3的SH2結(jié)構(gòu)域并沒有直接與JAK活化環(huán)的酪氨酸磷酸化位點(diǎn)相互作用，這提示SOCS3激活的一個(gè)新模式，即： SOCS 3與細(xì)胞因子受體(gpl30、瘦素受體、G-CSFR等)上的結(jié)合位點(diǎn)具有高親和力，一旦SOCS3結(jié)合到這些受體上， SOCS 3即與JAKl、JAK2和TYK2結(jié)合(但不結(jié)合JAK3)，并直接抑制這些激酶的催化活性。該SOCS-JAK-受體復(fù)合物彼此之間相互緊密結(jié)合。JAKs通過其FERM結(jié)構(gòu)域(FERM domain)與受體結(jié)合，通過其激酶結(jié)構(gòu)域與SOCS3結(jié)合；受體通過Boxl模序與JAK結(jié)合，通過PY757與SOCS3結(jié)合； SOCS 3通過pTyr結(jié)合槽與gp130結(jié)合，通過一個(gè)鄰近的表面與JAK結(jié)合。在無受體時(shí)雖然SOCS3可以結(jié)合JAK但親和力較低(1μmoL／L)。

socS3能否與特定受體結(jié)合表現(xiàn)了SOCS3的特異性。雖然受體激活后的信號(hào)同樣是由JAKs和STATs轉(zhuǎn)導(dǎo)，但對于受體缺少SOCS3結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞因子(如IFN-γ)， SOCS 3的抑制作用較弱；而對于受體中有SOCS3結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞因子，SOCS3則表現(xiàn)出阻斷作用。 SOCS 3的特異性也表現(xiàn)在只能抑制JAKl、JAK2和TYK2，不能抑制JAK3介導(dǎo)的細(xì)胞因子信號(hào)。

在無受體的情況下SOCS3以低親和力的方式(1μmoL／L)抑制JAK，過表達(dá)的SOCS3也會(huì)通過JAKl、JAK2或TYK2介導(dǎo)抑制多數(shù)細(xì)胞因子信號(hào)。在生理狀態(tài)下， SOCS3首先會(huì)通過與受體的結(jié)合抑制細(xì)胞因子信號(hào)。這在研究SOCS3抑當(dāng)SOCS3過度表達(dá)時(shí)，它可抑制所有細(xì)胞因子的作用，但SOCS3在其生理水平卻無抑制作用。

SOCS3作用還表現(xiàn)為其催化信號(hào)分子泛素化導(dǎo)致蛋白降解。體外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)， SOCS 3能使JAK和受體(gpl30和LIF受體)泛素化。這是一種長效持久且不能被逆轉(zhuǎn)的抑制信號(hào)，直到細(xì)胞合成新的JAK或受體，并確保細(xì)胞恢復(fù)到它的基礎(chǔ)(未刺激)的狀態(tài)【1】。

SOCS3與大鼠重癥胰腺炎

大鼠重癥胰腺炎（SAP）早期炎癥因子的大量釋放伴隨著胰腺及胰外臟器的損傷,SOCS3參與SAP早期的臟器損傷過程,可能在炎癥反應(yīng)過程中起調(diào)節(jié)作用【2】。

SOCS3與癌癥、腫瘤

SOCS3基因的甲基化率在宮頸癌組織中明顯高于正常宮頸組織及CIN組織,提示SOCS3基因的高甲基化率與宮頸癌具有相關(guān)性。宮頸癌中甲基化組的SOCS3基因的mRNA表達(dá)水平較正常宮頸組織的非甲基化組明顯降低,提示SOCS3基因表達(dá)降低與宮頸癌具有相關(guān)性。SCOS3基因在宮頸癌中因甲基化導(dǎo)致了基因轉(zhuǎn)錄沉默、基因表達(dá)降低,可能使該基因潛在的抑癌功能失活,進(jìn)而可能促進(jìn)了宮頸癌的發(fā)生,提示SOCS3基因甲基化可能是一個(gè)能反映宮頸癌發(fā)生的重要分子標(biāo)記物【3】。

近年來惡性腫瘤的發(fā)生率呈逐年上升趨勢，其病死率居高不下，惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制越來越受到重視，JAK2／STAT3／SCOS3信號(hào)通路可能對惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移起關(guān)鍵作用。SOCS3在肝膽管腫瘤中作用的研究這篇文章詳細(xì)說明了SOCS3與膽管癌、肝細(xì)胞癌的關(guān)系【4】。

SOCS3與肝細(xì)胞癌

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界范圍內(nèi)臨床療效較差的最常見的癌癥之一，在國內(nèi)肝癌是第4位最常見的癌癥，也是男性和女性癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，其主要的治療手段是手術(shù)治療，但由于肝細(xì)胞癌早期診斷困難，晚期診斷導(dǎo)致失去了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)及機(jī)會(huì)。盡管近年來診斷和治療技術(shù)不斷進(jìn)展，但肝癌患者的臨床預(yù)后仍然很差|。最近的研究表明DNA甲基化是肝臟癌變的主要分子機(jī)制之一。越來越多的證據(jù)顯示，HCC腫瘤表現(xiàn)出與主要危險(xiǎn)因素和腫瘤進(jìn)展相關(guān)的特異性DNA甲基化特征。IL一6／JAK／STAT3是炎癥相關(guān)的信號(hào)通路，在肝癌發(fā)生過程中起重要作用。細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(SOCS3)是該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的負(fù)調(diào)控因子，它抑制STAT3的活化和下游靶基因的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。肝癌的發(fā)生、發(fā)展與慢性炎癥密切相關(guān)，炎癥相關(guān)信號(hào)通路JAK／STAT通路在這一進(jìn)程中發(fā)揮著重要的作用。HCC的發(fā)生、發(fā)展中，常發(fā)現(xiàn)SOCS3沉默，而JAK／STAT信號(hào)通路持續(xù)性激活。SOCS3沉默是一個(gè)重要的預(yù)測因子或不良的生存狀態(tài)，提示SOCS3可能在限制晚期肝癌進(jìn)展中起特殊作用【4】。

SOCS3與膽管癌

膽管癌(cholangiocarcinoma，CCA)是肝細(xì)胞癌后位居第2位的常見的原發(fā)性肝膽惡性腫瘤，多發(fā)生在40歲以上成人，男性略高于女性。按所發(fā)生的部位可分為肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocar-cinoma，ICC)和肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma)兩大類。膽管癌來源于膽管上皮細(xì)胞或肝祖細(xì)胞。流行病學(xué)研究表明，CCA的發(fā)生率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，約占消化道惡性腫瘤的3％。CCA是一種侵襲性腫瘤，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性性播散，預(yù)后差。目前，CCA治療如化學(xué)治療和放射治療的療效是有限的。唯一的治療方法是手術(shù)干預(yù)，但膽管癌術(shù)后5年生存率不足5％，且大多數(shù)患者被診斷時(shí)已失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。因此，發(fā)現(xiàn)有效的生物標(biāo)志物預(yù)測預(yù)后，以確定CCA腫瘤發(fā)展和進(jìn)展的分子機(jī)制，顯得尤為迫切。

有研究表明，SOCS3的表達(dá)在CCA細(xì)胞缺乏白細(xì)胞介素-6(IL-6)刺激的情況下，可以減少腫瘤轉(zhuǎn)移、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)標(biāo)記和STAT3活化的表達(dá)。而SOCS3的高表達(dá)可以減少C6細(xì)胞中IL-6刺激的腫瘤轉(zhuǎn)移、EMT標(biāo)記和STAT3活化。SOCS3在STAT3活化和慢性炎癥過程中起負(fù)調(diào)節(jié)作用。在肝臟、肺和鱗狀頭頸部腫瘤以及一些血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，SOCS3作為經(jīng)典的腫瘤抑制因子發(fā)揮作用【4】。

SOCS3與腎癌

大量研究認(rèn)為SOCS-3與腎癌的發(fā)生,發(fā)展密切相關(guān)【5】。

SOCS3與乳腺癌

SOCS3即為一個(gè)十分有代表性的SOCS家族蛋白.大量研究表明,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,糖尿病及腫瘤等疾病的發(fā)生往往同SOCS3的異常表達(dá)有著密切聯(lián)系.在乳腺癌中,SOCS3能夠調(diào)控腫瘤細(xì)胞的干性,轉(zhuǎn)移,侵襲,耐藥性等.因此,SOCS3表達(dá)的正常與否同乳腺癌病人的愈后狀況在很大程度上也具有相關(guān)性【6】

SOCS3與妊娠疾病的關(guān)系

在多種異常妊娠疾病中，SOCS3扮演著重要的角色【7】。

SOCS3與糖尿病

SOCS-3對胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有重要調(diào)節(jié)作用，通過調(diào)控胰島素受體、胰島素受體底物、JAK2、STAT3、瘦素等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，介導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展。SOCS-3有望成為治療胰島素抵抗新的作用靶點(diǎn)【8】。

動(dòng)物簡介

營養(yǎng)成分

生物學(xué)特性

實(shí)驗(yàn)儀器

測試流程

注意事項(xiàng)

1.具體的試驗(yàn)周期以工程師告知的為準(zhǔn)。

2.文章中的圖片或者標(biāo)準(zhǔn)以及具體的試驗(yàn)方案僅供參考，因?yàn)槊總€(gè)樣品和項(xiàng)目都有所不同，所以最終以工程師告知的為準(zhǔn)。

3.關(guān)于（樣品量）的需求，最好是先咨詢我們的工程師確定，避免不必要的樣品損失。

4.加急試驗(yàn)周期一般是五個(gè)工作日左右，部分樣品有所差異

5.如果對于（B6-Socs3tm1（Cre）小鼠,動(dòng)物試驗(yàn)）還有什么疑問，可以咨詢我們的工程師為您一一解答。