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基本信息

品系名稱：B6-Stat2^tm1小鼠

英文名稱：B6-Stat2^tm1 mouse

疾病名稱：傳染性疾病、腫瘤

相關基因：Stat1

背景品系：C57BL/6J

遺傳類型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代數：NA

研究用途：傳染性疾病、腫瘤等及信號轉導方面的研究。

飼養環境：屏障或隔離環境

培育單位：北京華阜康生物科技股份有限公司、中國醫學科學院醫學實驗動物研究所

保種單位：中國醫學科學院醫學實驗動物研究所

資源鑒定：否

鑒定日期：暫無介紹

特征描述

STATs作為生長因子和細胞因子受體信號轉導通路的下游效應子在細胞生理和病理過程中發揮重要功能，可介導多種細胞生物效應，在維持細胞正常功能中起重要作用。然而近年來研究發現，STAT的激活和轉移在增殖和免疫防御中至關重要，可以防御病毒感染，影響DNA損傷。而過度激活卻可導致包括癌癥在內的多種疾病發生。鑒于STAT2與腫瘤關系的報道相對缺乏，本文重點歸納STAT2在腫瘤發生發展中的作用及其可能分子機制。

STATs家族的結構與功能

目前人類細胞中共發現7個STAT家族成員，他們廣泛存在于各組織胞漿內，具有高度同源性，分別由不同的基因編碼，可介導多種細胞因子和生長因子向細胞核內傳導，其結構上分為6個功能區：①氨基酸保守序列NH2：參與DNA結合及核內轉位；②卷曲螺旋區CCD：由4個螺旋狀結構組成，為轉錄因子和調節蛋白提供作用位點；③DNA結合區DBD：位于高度保守區的中部，決定STAT結合DNA特異性；④連接區：確保DNA結合域和二聚化區域構象正確性；⑤酪氨酸激活區SH2：最保守的區段，主要參與STATs酪氨酸磷酸化及二聚體形成；⑥C端的轉錄激活區TAD：決定STATs特異度，參與基因轉錄激活。STAT2與腫瘤的關系

STAT2在腫瘤發生中的分子機制

I型干擾素(interferon，IFN)是唯一能夠活化STAT2的細胞因子，因為干擾素有抗炎、抗增殖的作用，故推測STAT2可通過防止炎癥誘導的腫瘤。然而有實驗發現，STAT2可增加促炎癥介質的表達和釋放，如白細胞介素-6(IL-6)，趨化因子2(CCL2)等，從而激活癌基因STAT3信號通路，促進皮膚癌和結腸癌的發生。STAT2通過JAK—STAT信號通路發揮生物學：I型IFN與受體結合后活化胞漿中的酪氨酸激酶(JAK)，活化的JAK酪氨酸殘基為STAT2提供結合位點，STAT2通過SH2結構域結合磷酸化的JAK，JAK與STAT2酪氨酸殘基結合，誘導STATl-STAT2二聚體轉位入核，與相應靶基因調控序列結合。在正常細胞中這個過程是十分短暫的，而在腫瘤細胞中它持續被激活，異常調節細胞轉化。通過上調編碼凋亡抑制基因和細胞調節因子，如Bcl-x(L)，Mcl-1，cyclinsDl／2及C-Myc等，進而在腫瘤細胞血管生成、增殖、凋亡等多種生物學功能中發揮作用。

STAT2與腫瘤的血管生成

腫瘤血管生成的調節因子有血管內皮生長因子(vascu-lar endothelial growth factor，VEGF)，堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，b—FGF)等。IFN可通過STAT2介導信號轉導，影響VEGF、b—FGF激活物表達，如IL-1β、TNF—α、血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)等，而阻斷STAT2信號轉導可抑制由VEGF及b—FGF誘導的血管內皮細胞增殖、遷移及微血管腔形成，從而發揮抗腫瘤血管生成作用。Gamero等用結腸炎誘導的腫瘤模型探討STAT2在腫瘤中的作用，也發現STAT2可以調控新生血管標志物。最近的一些研究發現鈣調磷酸酶調節蛋白1(regulator of calcineurin 1，RCANl)與多種癌癥相關聯，是一種新的腫瘤血管生成調節因子，而STAT2可通過泛素E3連接酶增強RCANl的蛋白酶體降解。因此，我們推測STAT2促進腫瘤血管生成。

STAT2與腫瘤增殖

國內外陸續有研究表明STAT2與腫瘤增殖密切相關，然而研究結果卻又不盡相同。Adam等發現，抑制DNA甲基化轉移酶可激活大腸癌細胞中STAT2，導致細胞無限制性增殖，引起結腸腫瘤發生。Gamero等通過提取STAT2野生型和STAT2小鼠的瘤組織RNA，研究其下游通路，發現與增殖相關的許多基因如CylinDl等高表達，提示STAT2可通過調控增殖相關基因表達參與致瘤。高麗華等人發現利用RNA干擾技術沉默STAT2表達可抑制宮頸癌腫瘤細胞增殖，而后來又有實驗發現STAT2可以抑制腫瘤生長，與野生型小鼠相比，STAT2一／一小鼠形成較大的腫瘤。

STAT2與腫瘤凋亡

STAT2在IFN介導的細胞凋亡中發揮關鍵作用，并對I型IFN免疫治療效果產生重要影響。在STAT2的SH2保守區域內，Y631突變為Y631F可影響I型IFN凋亡效應的信號傳導。后期學者進一步研究發現STAT2是在I型IFN誘導細胞凋亡的關鍵介質，STAT2表達缺失或核定位缺陷可降低I型干擾素免疫治療效果STAT2表達缺失會明顯降低IFN—a誘導的細胞凋亡能力：在線粒體依賴凋亡通路中，STAT2表達缺失的細胞阻礙IFN—a凋亡效應發生，而恢復STAT2表達后可恢復IFN—a誘導的凋亡效應，還能恢復腫瘤細胞對化療藥物的敏感性；另外，STAT2細胞核定位是關鍵事件，通過細胞核轉位激活細胞的凋亡。

STAT2在腫瘤治療中的作用

IFN對癌癥的治療作用已得到廣泛認可。然而，IFN藥物抵抗成為腫瘤治療的一個難題。研究發現，STAT2可以通過螺旋卷曲結構中絲氨酸磷酸化來調控I型干擾素的生物活性，獨立地調節著干擾素誘導基因(interferon stimulated genes，ISGs)的表達。近來有學者發現STAT2參與化療藥物引起的腫瘤生長抑制作用，STAT2缺陷參與IFN誘導的細胞凋亡藥物抵抗，而STAT2激活可逆轉腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。另外，基因表達分析顯示STAT2小鼠中部分免疫調節基因下調，樹突狀細胞交叉遞呈腫瘤抗原給T細胞的功能受到損害【1】。

STAT2與宮頸癌

STAT2在多種腫瘤細胞系中高表達。STAT2的表達與宮頸癌變階段相關,與宮頸癌的預后不相關,提示STAT2的表達可能是宮頸癌變的早期分子事件； STAT2的shRNA抑制宮頸癌細胞體內和體外增殖,表明STAT2的shRNA部分抑制宮頸癌細胞的惡性表型,說明STAT2可能與細胞惡性行為相關【3】。STAT2和STAT3在正常宮頸粘膜,宮頸上皮內瘤變組織和宮頸癌中均有表達,STAT2與宮頸癌的發生有關,STAT3與宮頸癌的發生及發展有關。STAT2和STAT3在宮頸發生癌變過程中沒有相關性【4】。

STAT2與卵巢癌

STAT2在卵巢癌中表達升高,與卵巢癌患者預后不良相關,STAT2可能通過促進EGFR的表達而促進卵巢癌的轉移【5】。

STAT2與肝炎

研究慢性丙型病毒性肝炎患者外周血單核細胞(PBMC)中2’,5’寡腺苷酸合成酶(2’,5’-Oligoadenylate synthetase,2-5AS)的表達及其傳導與轉錄激活因子(Signal transducer and activator of transcription,Stat)Stat1和Stat2等的水平相關性分析。方法選擇60例慢性丙肝患者,抽取外周血分離PBMC。首先測定每份標本的2-5AS活性。然后將所有丙肝患者的PBMC標本按按編號單雙數分為對照組和實驗組,進行體外培養。其中,對照組PBMC不添加干擾素α(interferon alpha,IFN-α),而實驗組PBMC添加1000IU/ml IFN-α。體外培養大約24小時后,測定PBMC中2-5AS活性、Stat1和Stat2等的表達量。結果和對照組相比,實驗組PBMC的2-5AS活性明顯升高(P<0.05)。實驗組PBMC中,在2-5AS活性增高的同時,Stat1和Stat2等表達量也呈現明顯增多的趨勢(P<0.05)。結論基礎的2-5AS活性與加入IFNα刺激培養后Stat1的改變幅度呈負相關(P<0.05);2-5AS基礎水平和IFNα刺激后的Stat2表達的變化沒有相關性(P>0.05)【6】。

動物簡介

營養成分

生物學特性

遺傳信息

實驗儀器

測試流程

注意事項

1.具體的試驗周期以工程師告知的為準。

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