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基本信息

品系名稱：B6-Traf1^tm1小鼠

英文名稱：B6-Traf1^tm1 mouse

疾病名稱：炎癥、腫瘤

相關基因：Traf1

背景品系：C57BL/6J

遺傳類型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代數：NA

研究用途：用于研究炎癥、腫瘤等及信號轉導方面的研究。

飼養環境：屏障或隔離環境

培育單位：北京華阜康生物科技股份有限公司、中國醫學科學院醫學實驗動物研究所

保種單位：中國醫學科學院醫學實驗動物研究所

資源鑒定：否

鑒定日期：暫無介紹

特征描述

TNF受體相關因子(the TNF receptor—associated factor，TRAF)家族是一類可與細胞表面受體的胞內區域直接結合的質膜接頭蛋白。TRAFs可與TNF受體超家族中的成員相互作用，引起下游的一系列的信號級聯反應，活化下游信號分子如：IKB激酶，絲裂源激活的蛋白激酶，最終影響轉錄因子NF—KB、AP一1的活性。在TNFR、IL—IR／ToU受體介導的信號通路中，通過分析基因敲除小鼠，發現TRAF2、TRAF5、TRAF6對活化IKB激酶復合物以及JNK的激活起著關鍵的作用。雖然TRAFl在多種受體介導的信號通路中起作用，但TRAFl的分子機制還沒有完全闡明。

TRAFl的結構

TRAFs有著共同的結構特征，即TRAF分子C端都有TRAF同源結構域(TRAF Domain)，N端(除TRAFl外)都含有環指／鋅指結構域。c端TRAF同源結構域又分為TRAF—C和T11AF—N。TRAF—c區域約含160～165個氨基酸殘基，為高度保守的氨基酸同源結構域，其功能是介導TRAF分子形成同源或異源二聚體或多聚體，并分別與不同受體蛋白胞內段的TRAF結構域或胞漿中其它含有TRAF結構域的蛋白結合。TRAF—N區域相對變異較大，含有周期排列的疏水性氨基酸殘基，故形成環一環d一螺旋結構，通過此結構TRAF分子可形成三聚體。TRAF2—7的N端均含1個環指和5—7個鋅指不等。TRAFl是最特別的一個，它沒有環指或鋅指結構。環指結構被認為可介導DNA一蛋白質和蛋白質一蛋白質問的相互作用；近來又發現環指結構參與TRAFs的蛋白酶體依賴的降解過程。鋅指結構與轉錄因子TFⅢA密切相關，其可能在胞漿或核內的信號傳遞中起重要作用。故缺失環指／鋅指結構的TRAF突變體常被用做研究TRAF分子功能的一類負性抑制劑。

TRAFl的表達和調控

TRAF2、TRAF3、TRAF6在體內廣泛分布，但TRAFI具有組織特異性，僅分布于脾、肺、睪丸。此外，TRAFl的表達還因受到IL-1，TNF—α． CD40配體刺激或EBV感染而上調。在人源TRAFl的啟動子上有3—5個NF-KB結合位點，并且還包含幾個可被NF-KB誘導的κB功能位點。這些都說明了，為什么可以激活NF-KB的刺激分子同時也可以誘導TRAFl的表達。Zapata and Coworkers通過免疫組化的方法研究惡性轉化細胞中的TRAFl表達的變化，發現TRAFl在B細胞淋巴瘤中過度表達。這就意味著在淋巴組織中，TRAFl的過表達不需要特殊的外界環境，而TRAFl表達的下調跟B細胞淋巴瘤的發育有關。然而在淋巴瘤細胞中，TRAFl表達的分子機制還不清楚，推測TRAFl的過表達可能負調控NF—KB的活性。

TRAFl在抗凋亡中的作用

TRAFl在凋亡中的主要功能是抑制TNF—α或TCR介導的凋亡。當TNF—a與TNFRl結合的時候，TRADD募集二級接頭分子RIPI、TRAF2、TRAF5，導致了IKK復合體的激活，進而激活NF—KB。TNFRl也募集接頭分子FADD和easpase-8誘導凋亡。其他的相互作用中，TNFRI—TRADD復合體還募集了TRAFl、TRAF2、eIAPl、eIAP2這樣的可以抑制凋亡的接頭蛋白，從而阻止了TNF一α依賴的easpase一8的活性，進而抑制凋亡的發生。在體內體外，過表達的TRAFl抑制抗原誘導的缺失CD8+T細胞的活性。但TRAFl過表達抑制凋亡誘導的機制還不清楚。推測TRAFl的過表達可能通過改變TNFR2信號復合體，抑制了TNFR2介導的凋亡；也有可能是通過一個抗凋亡的信號通路來調停抗原誘導的成熟T細胞的凋亡的。有意思的是，在Fas配體或TNF—α誘導的凋亡過程中，TRAFl可以被caspase-8切割，切下的C端的TRAFl又可以促進TNFRl和Fas介導的凋亡。最近，Henlder and eoworkers發現TRAFl以及切割的產物有選擇的干擾TRAF2與TNFR家族成員結合。他們還證實了，TRAFl的C端，而不是全長，可以通過與IKK相互作用，阻礙IKK的活性【1】。

TRAF1與腫瘤

有研究報道，TRAF1在乳腺癌組織中表達明顯升高，與乳腺癌侵襲性相關。在浸潤導管癌中，TRAF1表達與微血管密度相關【2】。在基因轉錄水平,不同臨床H.pylori與GES-1共培養后,TRAF1和HDAC6在不同組間有差異性表達；在蛋白質水平檢測TRAF1和HDAC6在H.pylori陽性的慢性胃炎、腸上皮化生、不典型增生及胃癌有差異性表達,為胃癌的防治提供了新的線索【3】TRAF1在B細胞系來源的霍奇金淋巴瘤細胞中表達增加,并受到CD30信號通路活化的調控。TRAF1為介導傳統性NF-κB活性的關鍵性調節分子,參與霍奇金淋巴瘤細胞的抗凋亡活性【4】。

TRAF1與炎癥

炎癥性腸病患者血漿TRAF1水平增高,血漿TRAF1水平對區分炎癥性腸病患者和正常對照者具有診斷價值,但血漿中TRAF1的水平不能反應內鏡下疾病活動程度【5】。TRAF1在胃炎、萎縮性胃炎、腸化伴不典型增生和胃癌中表達不同,在腸化伴不典型增生和胃癌中表達顯著上調,提示TRAF1在胃癌的發生發展過程中可能發揮一定的促癌作用。cagA、vacAs1、vacAm1基因型在TRAF1表達上調組中明顯高于TRAF1未上調組,提示cagA/vacAs1/m1基因型的H.pylori菌株對胃黏膜細胞的增殖作用可能較強,并使TRAF1基因表達上調,參與胃癌的發生,這可能是H.pylori導致胃癌發生的機制之一【6】。

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